Peran Epigenetik dalam Obesitas Dan Penyakit Metabolik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Peran Epigenetik Dalam Obesitas Dan Penyakit Metabolik

Epigenetik Abstrak:

Meningkatnya prevalensi obesitas dan komorbiditas terkait adalah masalah kesehatan masyarakat yang utama. Sementara faktor genetik tidak diragukan lagi berperan dalam menentukan kerentanan individu terhadap kenaikan berat badan dan obesitas, varian genetik yang diidentifikasi hanya menjelaskan bagian dari variasi. Hal ini menyebabkan meningkatnya minat untuk memahami peran potensial epigenetika sebagai mediator interaksi gen-lingkungan yang mendasari perkembangan obesitas dan komorbiditas yang terkait. Bukti awal untuk mendukung peran epigenetik pada obesitas dan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) terutama diberikan oleh penelitian hewan, yang melaporkan adanya perubahan epigenetik pada jaringan penting metabolisme penting setelah pemberian makanan berlemak tinggi dan perbedaan epigenetik antara hewan kurus dan obesitas dan oleh studi manusia yang menunjukkan perubahan epigenetik pada gen kandidat obesitas dan T2DM pada individu obesitas / diabetes. Baru-baru ini, kemajuan dalam metodologi epigenetik dan pengurangan biaya studi asosiasi epigenome (EWAS) telah menyebabkan perluasan studi yang cepat pada populasi manusia. Studi ini juga melaporkan adanya perbedaan epigenetik antara orang dewasa obesitas / T2DM dan kontrol sehat dan perubahan epigenetik sehubungan dengan penurunan nutrisi, penurunan berat badan, dan olahraga. Ada juga bukti yang meningkat dari studi manusia dan hewan bahwa hubungan antara eksposur gizi perinatal dan risiko kegemukan dan T2DM selanjutnya dapat dimediasi oleh perubahan epigenetik pada keturunannya. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk merangkum perkembangan terkini di bidang yang bergerak cepat ini, dengan fokus khusus pada EWAS dan studi manusia yang menyelidiki dampak faktor gizi dan gaya hidup (baik pra-maupun pasca-kelahiran) terhadap epigenome dan hubungannya dengan metabolik. hasil kesehatan. Kesulitan dalam membedakan konsekuensi dari kausalitas dalam studi ini dan peran penting model hewan untuk menguji hubungan kausal dan memberikan wawasan tentang mekanisme yang mendasarinya juga dibahas. Singkatnya, daerah epigenetik dan kesehatan metabolik telah mengalami perkembangan pesat dalam waktu singkat. Sementara hasil sampai saat ini menjanjikan, penelitian terus berlanjut, dan dekade berikutnya menjanjikan waktu untuk penelitian produktif mengenai interaksi kompleks antara genom, epigenome, dan lingkungan yang terkait dengan penyakit metabolik.

Kata kunci: Epigenetika, Metilasi DNA, Obesitas, Diabetes Tipe 2, Pemrograman perkembangan

pengantar

Mekanisme epigenetikObesitas adalah penyakit multifaktorial yang kompleks, dan pemahaman mekanisme yang mendasari interaksi antara gaya hidup, lingkungan, dan genetika sangat penting untuk mengembangkan strategi pencegahan dan pengobatan yang efektif [1].

Dalam masyarakat di mana makanan padat energi berlimpah dan kebutuhan untuk aktivitas fisik rendah, ada variasi yang luas dalam kerentanan individu untuk berkembang. obesitas dan masalah kesehatan metabolik. Perkiraan peran hereditas dalam variasi ini berada dalam kisaran 40-70%, dan sementara studi asosiasi genom-wide yang besar (GWAS) telah mengidentifikasi sejumlah lokus genetik yang terkait dengan risiko obesitas, varian gen X XUMX paling umum hanya menghitung beberapa persen varians dalam obesitas [100, 2]. Perkiraan seluruh genom lebih tinggi, terhitung ~ 3% dari variasi [20]; Namun, sebagian besar heritabilitas tetap tidak dapat dijelaskan.

Baru-baru ini, perhatian telah beralih ke menyelidiki peran perubahan epigenetik dalam etiologi obesitas. Telah diperdebatkan bahwa epigenome dapat mewakili hubungan mekanistik antara varian genetik dan lingkungan faktor dalam menentukan risiko obesitas dan dapat membantu menjelaskan "heritabilitas yang hilang." Studi epigenetik manusia pertama hanya kecil dan hanya menyelidiki sejumlah lokus. Sementara ini pada umumnya menghasilkan reproduktifitas yang buruk, beberapa temuan awal ini, misalnya hubungan antara metilamin PGC1A dan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) [4] dan lainnya seperti yang dibahas di van Dijk dkk. [5], telah direplikasi dalam penelitian selanjutnya. Kemajuan terbaru dan peningkatan keterjangkauan teknologi throughput yang tinggi sekarang memungkinkan studi hubungan luas epigenome berskala luas dan integrasi berbagai lapisan informasi genom untuk mengeksplorasi interaksi kompleks antara genotipe, epigenome, transkriptom, dan lingkungan [6- 9]. Studi ini masih dalam tahap awal, namun hasilnya sejauh ini telah menunjukkan harapan dalam membantu menjelaskan variasi kerentanan obesitas.

Ada peningkatan bukti bahwa obesitas telah mengembangkan asal-usul mental, karena terpapar pasokan nutrisi suboptimal sebelum kelahiran atau pada awal masa bayi dikaitkan dengan peningkatan risiko obesitas dan penyakit metabolik di kemudian hari [10-13]. Pada awalnya, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa rentang eksposur nutrisi awal kehidupan, terutama yang dialami pada awal kehamilan, dapat menyebabkan perubahan epigenetik pada jaringan metabolik kunci keturunan yang bertahan setelah kelahiran dan mengakibatkan perubahan permanen pada fungsi gen [13-17]. Bukti muncul untuk menunjang adanya mekanisme yang sama pada manusia. Hal ini menyebabkan pencarian tanda epigenetik hadir di awal kehidupan yang memprediksi risiko penyakit metabolik, dan studi untuk menentukan apakah pemrograman epigenetik penyakit metabolik dapat dicegah atau dibalik di kemudian hari.

Kajian ini memberikan tinjauan ulang tinjauan sistematis sebelumnya tentang penelitian tentang epigenetik dan obesitas pada manusia [5]. Kajian kami sebelumnya memamerkan hasil penelitian awal yang menjanjikan, termasuk tanda epigenetik potensial pertama untuk obesitas yang dapat terdeteksi saat lahir (misalnya, RXRA) [18]. Namun, ini juga menyoroti penemuan reproduktifitas terbatas dan kurangnya investigasi longitudinal skala besar. Kajian saat ini berfokus pada perkembangan terkini di bidang yang bergerak cepat ini dan, khususnya, pada EWAS dan studi manusia yang menyelidiki dampak faktor gizi dan gaya hidup (pra dan paska melahirkan) pada epigenome dan peran epigenetika yang muncul dalam patologi obesitas. . Kami juga membahas kesulitan dalam mengidentifikasi kausalitas dalam penelitian ini dan pentingnya model hewan dalam memberikan wawasan tentang mekanisme.

ULASAN

Perubahan Epigenetik Pada Model Hewan Dari Obesitas

kelinci makanModel hewan memberikan peluang unik untuk studi yang sangat terkontrol yang memberikan wawasan mekanistik peran tanda epigenetik spesifik, keduanya sebagai indikator status metabolik saat ini dan sebagai prediktor risiko obesitas dan penyakit metabolik di masa depan. Aspek yang sangat penting dalam penelitian hewan adalah bahwa mereka memungkinkan penilaian perubahan epigenetik dalam jaringan target, termasuk hati dan hipotalamus, yang jauh lebih sulit pada manusia. Selain itu, kemampuan untuk memanen sejumlah besar jaringan segar memungkinkan untuk menilai beberapa tanda kromatin dan juga metilasi DNA. Beberapa modifikasi epigenetik ini saja atau kombinasi mungkin responsif terhadap pemrograman lingkungan. Dalam model hewan, juga memungkinkan untuk mempelajari beberapa generasi keturunan dan dengan demikian memungkinkan diferensiasi antara transmisi trans-generasi dan antimenerasi risiko obesitas dimediasi oleh memori epigenetik status gizi orang tua, yang tidak dapat dengan mudah dibedakan dalam studi manusia. Kami menggunakan istilah sebelumnya untuk transmisi risiko meiosis tanpa adanya paparan lanjutan sementara yang terakhir terutama memerlukan penularan langsung risiko melalui pemrograman ulang metabolik janin atau gamet.

Penelitian pada hewan telah memainkan peran penting dalam pemahaman kita saat ini tentang peran epigenetik dalam perkembangan obesitas dan T2DM. Baik peningkatan dan penurunan nutrisi ibu selama kehamilan telah dikaitkan dengan peningkatan deposisi lemak pada keturunan sebagian besar spesies mamalia yang diteliti sampai saat ini (ditinjau di [11, 13-15, 19]). Nutrisi ibu selama kehamilan tidak hanya memiliki potensi efek langsung pada janin, namun juga dapat secara langsung mempengaruhi oosit janin janin dan sel kuman primordial janin laki-laki dan oleh karena itu dapat mempengaruhi keturunan luar musim semi dan besar. Oleh karena itu, data multigenerasi biasanya diperlukan untuk membedakan antara mekanisme transmisi antargenerasi antar generasi dan antar generasi.

Tabel 1 merangkum berbagai model hewan yang telah digunakan untuk memberikan bukti perubahan metabolik dan epigenetik pada keturunan yang terkait dengan bidang gizi orang tua. Ini juga berisi informasi mengenai penelitian yang mengidentifikasi tanda epigenetik yang berubah pada individu dewasa yang mengalami tantangan nutrisi langsung. Tabel disusun berdasarkan jenis transmisi risiko yang disarankan.

meja 1(i) Perubahan Epigenetik Pada Anak yang Berhubungan Dengan Nutrisi Ibu Selama Gestasi

gizi prenatalSuplemen gizi ibu, kurang gizi, dan kelebihan gizi selama kehamilan dapat mengubah endapan lemak dan homeostasis energi pada keturunan [11, 13 – 15, 19]. Terkait dengan efek ini pada keturunannya adalah perubahan metilasi DNA, modifikasi pasca-translasi histone, dan ekspresi gen untuk beberapa gen target, terutama gen yang mengatur metabolisme asam lemak dan sinyal insulin [16, 17, 20-30]. Keragaman model hewan yang digunakan dalam studi ini dan jalur metabolisme yang umum terkena dampak menunjukkan respons adaptif yang dilestarikan secara evolusioner yang dimediasi oleh modifikasi epigenetik. Namun, beberapa gen spesifik dan perubahan epigenetik yang diidentifikasi telah divalidasi silang dalam penelitian terkait, dan penyelidikan genom-wide skala besar biasanya tidak diterapkan. Hambatan utama untuk membandingkan penelitian ini adalah munculnya jendela mental yang berbeda yang dikenai tantangan gizi, yang dapat menyebabkan hasil yang jauh berbeda. Bukti bahwa perubahan epigenetik bersifat kausal dan bukannya dikaitkan dengan perubahan fenotipik keturunan juga diperlukan. Ini akan memerlukan identifikasi respons "ingatan" epigenetik yang diinduksi gizi parental yang mendahului perkembangan fenotipe yang berubah pada keturunannya.

(ii) Pengaruh Nutrisi Paternal Terhadap Tanda Epigenetik

tidur bayi berpegangan tanganStudi yang baru muncul telah menunjukkan bahwa bidang nutrisi paternal dapat mempengaruhi keturunan deposisi lemak dan tanda epigenetik [31-34]. Satu penyelidikan baru-baru ini yang menggunakan tikus telah menunjukkan bahwa pra-diabetes pada ayah menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap diabetes pada keturunan F1 dengan perubahan ekspresi gen pankreas yang terkait dan metilasi DNA yang terkait dengan sinyal insulin [35]. Yang penting, ada tumpang tindihnya perubahan epigenetik di pulau pankreas dan sperma yang menunjukkan pewarisan garis kuman. Namun, sebagian besar penelitian ini, walaupun menarik dalam implikasinya, terbatas pada skala penyelidikan genom dan sering menunjukkan perubahan epigenetik yang lemah dan agak sementara yang terkait dengan fenotipe metabolik ringan pada keturunan.

(iii) Perubahan Epigenetik Trans-Generasi Potensial Mempromosikan Deposisi Lemak pada Keturunan

kelebihan giziTransmisi stabil informasi epigenetik di beberapa generasi dijelaskan dengan baik dalam sistem tanaman dan C. elegans, tetapi maknanya pada mamalia masih banyak diperdebatkan [36, 37]. Dasar epigenetik untuk transmisi fenotip orangtua sebagai respons terhadap paparan diet telah ditetapkan dengan baik, termasuk pada spesies ternak [31]. Studi paling berpengaruh yang menunjukkan efek transmisi epigenetik yang mempengaruhi fenotip keturunan telah menggunakan contoh agouti kuning yang sehat (Avy) mouse [38]. Pada tikus ini, penyisipan retrotransposon hulu dari gen agouti menyebabkan ekspresi konstitutif dan warna kuning akibatnya dan obesitas onset dewasa. Transmisi maternal melalui garis kuman menghasilkan metilasi DNA dimediasi membungkam ekspresi agouti yang menghasilkan warna bulu tipe liar dan fenotip tanpa lemak dari keturunan [39, 40]. Yang penting, penelitian selanjutnya pada tikus ini menunjukkan bahwa paparan maternal terhadap donor metil menyebabkan pergeseran warna bulu [41]. Satu studi telah melaporkan transmisi fenotipe ke generasi F3 dan perubahan dalam ekspresi sejumlah besar gen dalam menanggapi pembatasan protein di F0 [42]; Namun, perubahan ekspresi sangat bervariasi dan hubungan langsung dengan perubahan epigenetik tidak diidentifikasi dalam sistem ini.

(iv) Paparan Langsung Individu Untuk Mengatasi Gizi Pada Kehidupan Pascakelahiran

gaya hidup barat modernSementara banyak penelitian telah mengidentifikasi perubahan epigenetik terkait diet pada model hewan dengan menggunakan daerah spesifik kandidat, hanya sedikit analisis genom yang dilakukan. Sebuah studi baru-baru ini berfokus pada penentuan dampak epigenetik langsung dari diet tinggi lemak / diet yang menyebabkan obesitas pada tikus dewasa dengan menggunakan ekspresi genom genom dan analisis metilasi DNA [43]. Penelitian ini mengidentifikasi 232 daerah metilasi yang berbeda (DMR) pada adiposit dari kontrol dan tikus dengan kadar tinggi. Yang penting, daerah manusia yang sesuai untuk DMR murine juga dimetilasi secara berbeda dalam jaringan adiposa dari populasi manusia gemuk dan kurus, sehingga menyoroti konservasi evolusioner yang luar biasa di wilayah ini. Hasil ini menekankan pentingnya DMR yang teridentifikasi dalam mengatur homeostasis energi pada mamalia.

Studi Manusia

anatomi 3D model

Menggambar bukti dari penelitian hewan dan dengan meningkatnya ketersediaan alat terjangkau untuk analisis genom, telah terjadi perluasan studi epigenome yang cepat pada manusia. Studi ini sebagian besar berfokus pada identifikasi perbedaan spesifik lokasi pada metilasi DNA yang terkait dengan fenotipe metabolik.

Pertanyaan kunci adalah sejauh mana modifikasi epigenetik berkontribusi pada pengembangan fenotipe metabolik, dan bukan sekadar menjadi konotasi darinya (Gambar 1). Pemrograman epigenetik dapat berkontribusi pada pengembangan obesitas, serta berperan dalam konsekuensi risiko masalah kardiovaskular dan metabolik. Dalam studi manusia, sulit untuk membuktikan kausalitas [44], namun kesimpulan dapat dibuat dari sejumlah baris bukti:

ara 1(i) Studi asosiasi genetika. Polimorfisme genetik yang terkait dengan peningkatan risiko mengembangkan kondisi tertentu adalah a priori terkait dengan gen penyebab. Kehadiran diferensial Metilasi di daerah tersebut mempengaruhi relevansi fungsional perubahan epigenetik ini dalam mengendalikan ekspresi gen proksimal (s). Ada efek genetik cis-acting yang kuat yang mendukung variasi epigenetik [7, 45], dan dalam studi berbasis populasi, metode yang menggunakan pengganti genetik untuk menyimpulkan peran kausal atau mediasi dari perbedaan epigenome telah diterapkan [7, 46-48] . Penggunaan informasi genetik familial juga dapat mengarah pada identifikasi daerah kandidat penyebab potensial yang menunjukkan metilasi diferensial fenotip terkait [49].

(ii) Waktu perubahan epigenetik. Kehadiran tanda epigenetik sebelum pengembangan fenotipe adalah fitur penting yang terkait dengan kausalitas. Sebaliknya, adanya tanda yang terkait dengan obesitas, namun tidak sebelum perkembangannya, dapat digunakan untuk menyingkirkan kausalitas namun tidak akan menyingkirkan kemungkinan peran patologi terkait obesitas berikutnya.

(iii) Inferensi mekanisme yang masuk akal. Ini mengacu pada perubahan epigenetik yang terkait dengan ekspresi gen yang berubah dengan peran yang mapan dalam mengatur fenotipe bunga. Salah satu contohnya adalah asosiasi metilasi di dua lokasi CpG pada gen CPT1A dengan tingkat trigliserida yang beredar [50]. CPT1A mengkodekan carnitine palmitoyltransferase 1A, enzim yang memiliki peran penting dalam metabolisme asam lemak, dan ini sangat menunjukkan bahwa metilasi diferensial gen ini mungkin terkait dengan perubahan konsentrasi trigliserida dalam plasma.

Studi Asosiasi Epigenome-Wide: Mengidentifikasi Biomarker Epigenetik Kesehatan Metabolik

Sejumlah penyelidikan baru-baru ini berfokus pada mengeksplorasi hubungan antara obesitas / penyakit metabolik dan metilasi DNA di seluruh genom (Tabel 2). EWAS terbitan terbesar sejauh ini, termasuk total individu 5465, mengidentifikasi situs metilasi 37 dalam darah yang dikaitkan dengan indeks massa tubuh (BMI), termasuk situs di CPT1A, ABCG1, dan SREBF1 [51]. Studi skala besar lainnya menunjukkan hubungan yang konsisten antara BMI dan metilasi di HIF3A di seluruh jaringan darah dan adiposa [52], sebuah temuan yang juga sebagian direplikasi dalam penelitian lain [9, 51]. Asosiasi baru-baru ini yang dilaporkan antara tindakan terkait obesitas dan metilasi DNA meliputi (i) perbedaan metilasi DNA antara kurus dan gendut individu dalam LY86 dalam leukosit darah [53]; (ii) hubungan antara metil promoter PGC1A pada seluruh darah anak-anak dan adipositas 5 tahun kemudian [54]; (iii) hubungan antara rasio pinggang-pinggul dan metilasi ADRB3 dalam darah [55]; dan (iv) hubungan antara BMI, ukuran distribusi lemak tubuh, dan beberapa situs metilasi DNA di jaringan adiposa [9, 56]. EWAS juga telah menunjukkan hubungan antara situs metilasi DNA dan lipid darah [55, 57-59], metabolit serum [60], resistensi insulin [9, 61], dan T2DM [48, 62, 63] (Tabel 2).

tabel

meja 2 contdDari penelitian ini, diubah metilasi PGC1A, HIF3A, ABCG1, dan CPT1A dan RXRA [18] yang telah dijelaskan sebelumnya telah muncul sebagai biomarker yang terkait dengan, atau mungkin prediktif, kesehatan metabolik yang juga merupakan kandidat yang masuk akal untuk berperan dalam pengembangan penyakit metabolik. .

Interaksi Antara Genotipe Dan Epigenome

Genotipe EpigenomeVariasi epigenetik sangat dipengaruhi oleh variasi genetik yang mendasarinya, dengan genotipe diperkirakan menjelaskan ~ 20 – 40% variasi [6, 8]. Baru-baru ini, sejumlah penelitian telah mulai mengintegrasikan data methylome dan genotipe untuk mengidentifikasi metilasi lokus sifat kuantitatif (meQTL) yang terkait dengan fenotipe penyakit. Misalnya, di jaringan adiposa, sebuah meQTL tumpang tindih dengan lokus risiko genetik BMI telah diidentifikasi dalam elemen penambah hulu ADCY3 [8]. Penelitian lain juga mengidentifikasi tumpang tindih antara obesitas yang diketahui dan lokus risiko T2DM dan DMR yang terkait dengan obesitas dan T2DM [43, 48, 62]. Metilasi sejumlah DMR semacam itu juga dimodulasi oleh pemberian makanan berlemak tinggi pada tikus [43] dan penurunan berat badan pada manusia [64]. Hasil ini mengidentifikasi hubungan yang menarik antara variasi genetik yang terkait dengan kerentanan penyakit dan hubungannya dengan daerah genom yang mengalami modifikasi epigenetik sebagai respons terhadap tantangan gizi, yang menyiratkan hubungan kausal. Hubungan erat antara variasi genetik dan epigenetik dapat menandakan peran penting mereka dalam menghasilkan variasi individual [65, 66]. Namun, sementara temuan ini menunjukkan bahwa metilasi DNA dapat menjadi mediator efek genetik, penting juga untuk mempertimbangkan bahwa proses genetik dan epigenetik dapat bertindak secara independen pada gen yang sama. Studi kembar [8, 63, 67] dapat memberikan wawasan penting dan menunjukkan bahwa perbedaan antar individu dalam tingkat metilasi DNA timbul terutama dari lingkungan non-bersama dan pengaruh stokastik, minimal dari dampak lingkungan bersama, namun juga memiliki dampak genetik yang signifikan. variasi.

Dampak Lingkungan Prenatal dan Postnatal Pada Epigenome

model janinLingkungan prenatal: Dua studi yang baru diterbitkan menggunakan populasi manusia yang mengalami variasi "alami" dalam persediaan nutrisi untuk mempelajari dampak gizi ibu sebelum atau selama kehamilan dengan metilasi DNA pada keturunan [68, 69]. Studi pertama menggunakan kohort induk-ibu Gambian untuk menunjukkan bahwa baik variasi musiman asupan donor metil maternal selama kehamilan dan IMT ibu hamil sebelum kehamilan dikaitkan dengan metilasi yang diubah pada bayi [69]. Studi kedua menggunakan keturunan dewasa dari kelompok Musim Dingin Kelaparan Belanda untuk menyelidiki pengaruh paparan prenatal pada periode akut kekurangan gizi ibu berat pada metilasi DNA gen yang terlibat dalam pertumbuhan dan metabolisme pada usia dewasa [68]. Hasilnya menyoroti pentingnya waktu pemaparan dalam pengaruhnya terhadap epigenome, karena efek epigenetik yang signifikan hanya diidentifikasi pada individu yang terpapar kelaparan pada masa gestasi awal. Yang penting, perubahan epigenetik terjadi bersamaan dengan meningkatnya BMI; Namun, tidak mungkin untuk menetapkan dalam penelitian ini apakah perubahan ini terjadi di awal kehidupan atau konsekuensi dari BMI yang lebih tinggi.

Studi terbaru lainnya telah memberikan bukti bahwa nutrisi pra-kelahiran dan lingkungan ibu yang obesitas atau diabetes juga terkait dengan perubahan metilasi DNA pada gen yang terkait dengan perkembangan embrio, pertumbuhan, dan penyakit metabolik pada keturunan [70-73].

Sementara data manusia langka, ada indikasi bahwa obesitas ayah dapat menyebabkan metilasi mutasi gen yang tercetak pada bayi baru lahir [74], sebuah efek yang diperkirakan dimediasi melalui perubahan epigenetik yang diperoleh selama spermatogenesis.

bayi berjalan di rumput dan lumpurLingkungan pascakelahiran: Epigenome terbentuk de novo selama perkembangan embrio, dan oleh karena itu, lingkungan pralahir kemungkinan besar memiliki dampak paling signifikan pada epigenome. Namun, sekarang jelas bahwa perubahan memang terjadi pada epigenom "dewasa" di bawah pengaruh berbagai kondisi, termasuk penuaan, paparan toksin, dan perubahan pola makan. Sebagai contoh, perubahan metilasi DNA pada banyak gen pada otot rangka dan PGC1A dalam jaringan adiposa telah ditunjukkan sebagai respons terhadap diet tinggi lemak [75, 76]. Intervensi untuk menurunkan massa lemak tubuh juga telah dikaitkan dengan perubahan metilasi DNA. Studi telah melaporkan bahwa profil metilasi DNA jaringan adiposa [43, 64], sel mononuklear darah perifer [77], dan jaringan otot [78] pada pasien obesitas sebelumnya menjadi lebih mirip dengan profil subyek kurus setelah penurunan berat badan. Operasi penurunan berat badan juga mengubah perubahan metilasi hati-hati yang tidak beralkohol secara hati-hati di hati [79] dan dalam penelitian lain menyebabkan adanya hypomethylation dari beberapa gen kandidat obesitas, dengan efek yang lebih menonjol pada subkutan dibandingkan lemak omental (viseral) [64] . Mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa intervensi olahraga juga dapat mempengaruhi metilasi DNA. Sebagian besar penelitian ini dilakukan pada individu ramping [80-82], namun satu penelitian latihan pada subjek T2DM yang obesitas juga menunjukkan perubahan metilasi DNA, termasuk gen yang terlibat dalam asam lemak dan transportasi glukosa [83]. Perubahan epigenetik juga terjadi pada penuaan, dan data terakhir menunjukkan adanya peran obesitas dalam meningkatkannya [9, 84, 85]. Obesitas mempercepat usia epigenetik jaringan hati, namun berbeda dengan temuan yang dijelaskan di atas, efek ini tidak reversibel setelah penurunan berat badan [84].

Secara kolektif, bukti yang mendukung kapasitas untuk memodulasi epigenom pada orang dewasa menunjukkan bahwa mungkin ada potensi untuk melakukan intervensi pada kehidupan pascakelahiran untuk memodulasi atau membalikkan pemrograman epigenetik yang merugikan.

Ukuran Efek Dan Perbedaan Antara Jenis Jaringan

jaringan penghubungPerubahan metilasi DNA berhubungan dengan obesitas atau disebabkan oleh intervensi diet atau gaya hidup dan penurunan berat badan umumnya rendah (<15%), walaupun ini bervariasi tergantung pada fenotipe dan jaringan yang diteliti. Misalnya, perubahan yang lebih besar dari 20% telah dilaporkan terjadi pada jaringan adiposa setelah penurunan berat badan [64] dan hubungan antara metilasi HIF3A dan BMI pada jaringan adiposa lebih terasa daripada darah [52].

Relevansi biologi dari perubahan metilasi yang relatif kecil telah dipertanyakan. Namun, pada jaringan yang terdiri dari campuran jenis sel, perubahan kecil dalam metilasi DNA sebenarnya dapat mencerminkan perubahan signifikan pada fraksi sel tertentu. Integrasi data epigenome dengan data transkriptom dan epigenetik lainnya, seperti modifikasi histon, penting, karena perubahan metilasi DNA yang kecil mungkin mencerminkan perubahan struktur kromatin yang lebih besar dan dapat dikaitkan dengan perubahan ekspresi gen yang lebih luas. Konteks genomik juga harus dipertimbangkan; Perubahan kecil dalam elemen peraturan seperti promotor, enhancer, atau isolator mungkin memiliki signifikansi fungsional. Dalam hal ini, DMR untuk obesitas, serta daerah yang terkena paparan kelaparan pralahir dan meQTL untuk lokus sifat metabolik telah diamati untuk menimpa elemen penambah [8, 43, 68]. Ada bukti bahwa metilasi DNA di daerah yang terkait kelaparan benar-benar dapat mempengaruhi aktivitas penambah [68], yang mendukung peran perubahan metilasi akibat nutrisi dalam regulasi gen.

Keterbatasan utama dalam banyak studi manusia adalah bahwa tanda epigenetik sering dinilai dalam darah perifer, daripada di jaringan yang relevan secara metabolik (Gambar 2). Heterogenitas darah adalah masalah, karena populasi sel yang berbeda memiliki tanda tangan epigenetik yang berbeda, tetapi algoritma telah dikembangkan untuk memperkirakan komposisi seluler untuk mengatasi masalah ini [86]. Mungkin yang lebih penting, tanda epigenetik dalam sel darah belum tentu melaporkan status jaringan yang menjadi perhatian utama. Meskipun demikian, penelitian terbaru telah memberikan bukti yang jelas tentang hubungan antara tanda epigenetik dalam sel darah dan BMI. Dalam kasus HIF3A yang tingkat metilasi (beta-value) dalam populasi penelitian berkisar dari 0.14-0.52, peningkatan 10% dalam metilasi dikaitkan dengan peningkatan BMI 7.8% [52]. Demikian juga, perbedaan 10% dalam metilasi PGC1A dapat memprediksi hingga perbedaan 12% pada massa lemak [54].

ara 2kesimpulan

Studi tentang peran epigenetik pada obesitas dan penyakit metabolik telah berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir, dan bukti mengumpulkan hubungan antara modifikasi epigenetik dan hasil kesehatan metabolik pada manusia. Biomaterial epigenetik potensial yang terkait dengan obesitas dan kesehatan metabolik juga muncul dari penelitian terbaru. Validasi tanda epigenetik pada beberapa kelompok, fakta bahwa beberapa tanda ditemukan pada gen dengan fungsi yang masuk akal dalam perkembangan obesitas dan T2DM, serta tumpang tindih tanda epigenetik dengan obesitas dan lokus genetik T2DM memperkuat bukti bahwa asosiasi ini adalah nyata. Kausalitas sejauh ini sulit ditemukan; Namun, terlepas dari apakah asosiasi itu penyebabnya, tanda epigenetik yang diidentifikasi mungkin masih relevan seperti biomarker untuk obesitas dan risiko penyakit metabolik.

Efek ukuran pada jaringan yang mudah dijangkau seperti darah kecil tapi memang bisa direproduksi meski variasi dalam etnisitas, jenis jaringan, dan metode analisis [51]. Juga, bahkan perubahan metilasi DNA kecil mungkin memiliki signifikansi biologis. Pendekatan "omics" integratif akan sangat penting dalam mengurai interaksi kompleks antara genom epigenome, transkriptom, genom, dan metabolik. Studi longitudinal, idealnya mencakup beberapa generasi, sangat penting untuk membangun hubungan kausal. Kita bisa mengharapkan lebih banyak studi semacam itu di masa depan, tapi ini akan memakan waktu.

Sementara penelitian pada hewan terus menunjukkan efek awal kehidupan gizi paparan pada epigenome dan kesehatan metabolik dari anak-anak, data manusia masih terbatas. Namun, penelitian terbaru telah memberi kejelasan bukti bahwa terpapar nutrisi suboptimal selama periode perkembangan prenatal tertentu dikaitkan dengan perubahan metilasi pada keturunan dan oleh karena itu berpotensi mempengaruhi fenotip dewasa. Penelitian terhadap hewan akan menjadi penting untuk memverifikasi temuan manusia dalam setting yang lebih terkontrol, membantu menentukan apakah perubahan metilasi yang diidentifikasi memiliki dampak pada kesehatan metabolik, dan mengungkap mekanisme yang mendasari peraturan epigenetik antargenerasi / transgenerasi ini. Identifikasi mekanisme kausal yang mendasari tanggapan memori metabolik, cara transmisi efek fenotipik ke generasi berturut-turut, tingkat dampak dan stabilitas sifat yang ditransmisikan, dan identifikasi konteks evolusioner menyeluruh dan menyeluruh juga tetap merupakan pertanyaan penting yang harus ditangani. . Yang terakhir ini sering dienkapsulasi oleh hipotesis respons adaptif prediktif, yaitu respons terhadap lingkungan yang diantisipasi masa depan yang meningkatkan kebugaran populasi. Namun, hipotesis ini semakin banyak dipertanyakan karena ada bukti terbatas untuk peningkatan kebugaran di kemudian hari [87].

Singkatnya, hasilnya menjanjikan, karena perubahan epigenetik terkait dengan kesehatan metabolik orang dewasa dan mereka bertindak sebagai mediator antara nutrisi prenatal yang diubah dan selanjutnya meningkatkan risiko hasil kesehatan metabolik yang buruk. Tanda epigenetik baru telah diidentifikasi yang terkait dengan pengukuran kesehatan metabolik. Integrasi berbagai lapisan informasi genomik telah menambahkan dukungan lebih lanjut terhadap hubungan kausal, dan telah ada penelitian lebih lanjut yang menunjukkan dampak lingkungan pra dan pascakelahiran pada epigenome dan kesehatan. Meskipun masih banyak pertanyaan penting, kemajuan metodologis baru-baru ini memungkinkan jenis penelitian berbasis populasi berskala besar yang akan dibutuhkan untuk mengatasi kesenjangan pengetahuan. Dekade berikutnya berjanji untuk menjadi periode aktivitas utama di area penelitian penting ini.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † dan Peter L. Molloy1 * †

Bersaing kepentingan

Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Kontribusi penulis
Semua penulis berkontribusi pada penyusunan dan revisi kritis naskah tersebut, dan semua penulis membaca dan menyetujui manuskrip terakhir.

Informasi penulis
Beverly S. Muhlhausler dan Peter L. Molloy adalah penulis terakhir bersama.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh hibah dari Dana Perminyakan Ilmu Pengetahuan dan Industri (Grant RP03-064). JLM dan BSM didukung oleh Dewan Pengembangan Karir Kesehatan dan Riset Medis Nasional (JLM, APP1066916; BSM, APP1004211). Kami berterima kasih kepada Lance Macaulay dan Sue Mitchell untuk membaca dan berkomentar kritis mengenai manuskrip tersebut.

Rincian penulis

1CSIRO Pangan dan Nutrisi, PO Box 52, North Ryde, NSW 1670, Australia. 2CSIRO Pertanian Unggulan, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Australia. 3Edeni Asal Kelompok Penelitian Kesehatan Dewasa, Sekolah Farmasi dan Ilmu Kedokteran, Institut Sansom untuk Penelitian Kesehatan, Universitas Australia Selatan, GPO Kotak 2471, Adelaide, SA 5001, Australia Pusat Penelitian 4FOODplus, Kampus Waite, Universitas Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Australia. Institut Penelitian Kesehatan 5Women dan Anak, 72 King William Road, Adelaide Utara, SA 5006, Australia.

1. SIAPA. WHO | Kegemukan dan obesitas. http://www.who.int/gho/ncd/ <br />
risk_factors / overweight / en / index.html. Diakses 29 Januari 2015
2. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Lima tahun penemuan GWAS
Am J Hum Genet. 2012; 90: 7-24. <br />
3. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Hari FR, dkk. Genetik <br />
Studi indeks massa tubuh menghasilkan wawasan baru untuk biologi obesitas. Alam. <br />
2015; 518: 197-206. <br />
4. Ling C, Del Guerra S, Lupi R, Rönn T, Granhall C, Luthman H, dkk. <br />
Peraturan epigenetik PPARGC1A di pulau diabetes tipe 2 manusia dan <br />
efek pada sekresi insulin. Diabetologia. 2008; 51: 615-22. <br />
5. Van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS. Epigenetik <br />
dan obesitas manusia. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 85-97. <br />
6. Teh AL, Pan H, Chen L, Ong ML, Dogra S, Wong J, dkk. Efek dari <br />
genotipe dan lingkungan in utero pada variasi interindividual pada neonate <br />
Metilom DNA Resin Genom 2014; 24: 1064-74. <br />
7. Olsson AH, Volkov P, Bacos K, Dayeh T, Hall E, Nilsson EA, dkk. Genomewide <br />
asosiasi antara variasi genetik dan variasi epigenetik <br />
ekspresi mRNA dan sekresi insulin di pulau pankreas manusia. PLoS <br />
Genet. 2014; 10: e1004735. <br />
8. Grundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, dkk. <br />
Analisis global variasi metilasi DNA pada jaringan adiposa dari si kembar <br />
mengungkapkan link ke varian terkait penyakit pada elemen peraturan distal
Am J Hum Genet. 2013; 93: 876-90. <br />
9. Ronn T, Volkov P, Gillberg L, Kokosar M, Perfilyev A, Jacobsen AL, dkk. <br />
Dampak tingkat usia, BMI dan HbA1c pada DNA genom-lebar <br />
metilasi dan mRNA pola ekspresi di jaringan adiposa manusia
dan identifikasi biomarker epigenetik dalam darah. Hum Mol Genet. <br />
2015; 24: 3792-813. <br />
10. Waterland RA, Michels KB. Epidemiologi epigenetik perkembangannya <br />
asal usul hipotesis Annu Rev Nutr. 2007; 27: 363-88. <br />
11. McMillen IC, Rattanatray L, Duffield JA, Morrison JL, MacLaughlin SM, Gentili <br />
S, dkk. Asal mula awal obesitas nanti: jalur dan mekanisme. Adv <br />
Exp Med Biol. 2009; 646: 71-81. <br />
12. Ravelli A, van der Meulen J, Michels R, Osmond C, Barker D, Hales C, dkk. <br />
Toleransi glukosa pada orang dewasa setelah terpapar pralahir akan kelaparan. Lancet
1998; 351: 173-7. <br />
13. McMillen IC, MacLaughlin SM, Muhlhausler BS, Gentili S, Duffield JL, <br />
Morrison JL. Asal-usul perkembangan kesehatan dan penyakit dewasa: peran <br />
nutrisi periktepsi dan janin. Basic Clin Pharmacol Toxicol. <br />
2008; 102: 82-9. <br />
14. Zhang S, Rattanatray L, IC McMillen, Suter CM, Morrison JL. Periconceptional <br />
nutrisi dan pemrograman awal dari kehidupan obesitas atau kesengsaraan. Prog <br />
Biophys Mol Biol. 2011; 106: 307-14. <br />
15. Bouret S, Levin BE, Ozanne SE. Mengontrol interaksi gen-gen <br />
homeostasis energi dan glukosa dan perkembangan obesitas
Physiol Rev. 2015; 95: 47-82. <br />
16. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Badger TM, dkk. <br />
Obesitas ibu meningkatkan diferensiasi jaringan putih adiposa dan alter <br />
metilasi DNA genom dalam keturunan tikus jantan. Endokrinologi
2013; 154: 4113-25. <br />
17. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips ES, Beedle AS, <br />
et al. Plastisitas metabolik selama perkembangan mamalia secara terarah <br />
tergantung status gizi awal. Proc Natl Acad Sci US A. <br />
2007; 104: 12796-800. <br />
18. Godfrey KM, Sheppard A, PD Gluckman, KA Lillycrop, Burdge GC, McLean C, <br />
et al. Metabolisme promoter gen epigenetik saat lahir dikaitkan dengan <br />
adipositas anak nanti Diabetes. 2011; 60: 1528-34. <br />
19. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Asal mula awal obesitas: <br />
memprogram sistem regulasi nafsu makan. J Physiol. 2005; 565 (Pt 1): 9-17. <br />
20. Begum G, Stevens A, Smith EB, Connor K, Challis JR, Bloomfield F, dkk. <br />
Perubahan epigenetik pada jalur pengatur energi hipotalamus janin adalah <br />
terkait dengan gizi buruk ibu dan kembar. FASEB J. <br />
2012; 26: 1694-703. <br />
21. Ge ZJ, Liang QX, Hou Y, Han ZM, Schatten H, Sun QY, dkk. Obesitas ibu <br />
dan diabetes dapat menyebabkan perubahan metilasi DNA pada spermatozoa
keturunan pada tikus Reprod Biol Endocrinol. 2014; 12: 29. <br />
22. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, dkk. <br />
Kekurangan gizi perinatal mempengaruhi metilasi dan ekspresi leptin
gen pada orang dewasa: implikasi untuk memahami sindrom metabolik
FASEB J. 2011; 25: 3271-8. <br />
23. Lan X, Cretney EC, Kropp J, Khateeb K, Berg MA, Penagaricano F, dkk. <br />
Pola makan ibu selama kehamilan menginduksi ekspresi gen dan DNA <br />
perubahan metilasi pada jaringan janin pada domba. Genet Depan. 2013; 4: 49. <br />
24. Li CC, PE Muda, Maloney CA, Eaton SA, Cowley MJ, Buckland ME, dkk. <br />
Obesitas dan diabetes ibu menginduksi defek metabolik laten dan <br />
Perubahan epigenetik luas pada tikus isogenik. Epigenetik. 2013; 8: 602-11. <br />
25. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Protein makanan <br />
pembatasan tikus hamil menginduksi dan suplementasi asam folat mencegah <br />
modifikasi epigenetik ekspresi gen hepatik pada keturunannya. J Nutr. <br />
2005; 135: 1382-6. <br />
26. Radford EJ, Ito M, Shi H, Corish JA, Yamazawa K, Isganaitis E, dkk. Dalam rahim <br />
efek. Kekurangan zat gizi dalam rahim mengganggu metilom sperma dewasa <br />
dan metabolisme antimenerasi. Ilmu. 2014; 345 (80): 1255903. <br />
27. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McKnight R, dkk. <br />
Epigenomics: paparan diet tinggi lemak ibu hamil di dalam rahim mengganggu <br />
ekspresi gen sirkadian perifer pada primata bukan manusia. FASEB J. <br />
2011; 25: 714-26. <br />
28. Suter MA, Ma J, PM Vuguin, Hartil K, Fiallo A, Harris RA, dkk. Dalam rahim <br />
paparan diet tinggi lemak ibu mengubah kode histone epigenetik di <br />
model murine Am J Obs Gynecol. 2014; 210: 463 e1-463 e11. <br />
29. Tosh DN, Fu Q, Callaway CW, McKnight RA, McMillen IC, Ross MG, dkk. <br />
Epigenetik obesitas terprogram: perubahan IUGR tikus IGF1 hati <br />
ekspresi mRNA dan struktur histone dalam postnatal cepat vs tertunda <br />
catch-up growth. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. <br />
2010; 299: G1023-9. <br />
30. Sandovici I, Smith NH, Nitert MD, Ackers-Johnson M, Uribe-Lewis S, Ito Y, <br />
et al. Pola makan dan penuaan ibu mengubah kontrol epigenetik promoterenhancer
interaksi pada gen Hnf4a di pulau pankreas tikus. Proc Natl <br />
Acad Sci US A. 2011; 108: 5449-54. <br />
31. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, Bee G. Investigasi di <br />
respon epigenetik transgenerasional menuruni garis jantan pada babi F2. PLoS <br />
Satu. 2012; 7, e30583. <br />
32. Carone BR, Fauquier L, Habib N, Shea JM, Hart CE, Li R, dkk. Secara paksa <br />
diinduksi pemrograman ulang transgenerasional lingkungan metabolisme <br />
ekspresi gen pada mamalia. Sel. 2010; 143: 1084-96. <br />
33. Ost A, Lempradl A, Casas E, Weigert M, Tiko T, Deniz M, dkk. Diet paternal <br />
mendefinisikan keturunan kromatin negara dan obesitas antargenerasi. Sel
2014; 159: 1352-64. <br />
34. Martínez D, Pentinat T, Ribó S, Daviaud C, Blok VW, Cebrià J, dkk. Dalam rahim <br />
gizi buruk pada tikus jantan memprogram metabolisme lipid hati pada secondgeneration <br />
keturunan yang melibatkan metilasi DNA Lxra yang diubah. Metab Sel
2014; 19: 941-51. <br />
35. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, dkk. Secara paksa <br />
menginduksi warisan transgenerasional dari kerentanan terhadap diabetes di <br />
mamalia Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 1873-8. <br />
36. Grossniklaus U, Kelly WG, Kelly B, Ferguson-Smith AC, Pembrey M, Lindquist <br />
Pewarisan epigenetik Transgenerasional: seberapa pentingkah? Nat Rev <br />
Genet. 2013; 14: 228-35. <br />
37. Pembrey M, Saffery R, ​​Bygren LO. Respons transgenerasional manusia terhadap <br />
pengalaman awal: dampak potensial pada pengembangan, kesehatan dan <br />
penelitian biomedis J Med Genet. 2014; 51: 563-72. <br />
38. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Epigenetika maternal dan metil <br />
Suplemen mempengaruhi ekspresi gen agouti pada Avy / a mice. FASEB J. <br />
1998; 12: 949-57. <br />
39. Jirtle RL, Skinner MK. Epigenomics lingkungan dan kerentanan penyakit. <br />
Nat Rev Genet. 2007; 8: 253-62. <br />
40. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, Whitelaw E. Warisan epigenetik di <br />
loket agouti di mouse. Nat Genet. 1999; 23: 314-8. <br />
41. Cropley JE, Suter CM, Beckman KB, Martin DI. Epigenetik garis-kandung <br />
modifikasi alel murine A dengan suplemen gizi. Proc <br />
Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 17308-12. <br />
42. Hoile SP, KA Lillycrop, Thomas NA, Hanson MA, Burdge GC. Protein makanan <br />
Pembatasan selama kehamilan F0 pada tikus menginduksi perubahan transgenerasi di <br />
transkopi genetis pada keturunan perempuan. PLoS One. 2011; 6, e21668. <br />
43. Multhaup ML, Seldin MM, Jaffe AE, Lei X, Kirchner H, Mondal P, dkk. Mousehuman <br />
Analisis epigenetik eksperimental membuka tabir target diet dan <br />
Tanggung jawab genetik untuk fenotipe diabetes. Metab sel. 2015; 21: 138-49. <br />
44. Michels KB, Binder AM, Dedeurwaerder S, Epstein CB, Greally JM, Gut I, dkk. <br />
Rekomendasi untuk desain dan analisis epigenome-wide <br />
studi asosiasi. Metode Nat. 2013; 10: 949-55. <br />
45. Dayeh TA, Olsson AH, Volkov P, Almgren P, Rönn T, Ling C. Identifikasi <br />
CpG-SNPs terkait dengan diabetes tipe 2 dan metilasi DNA diferensial <br />
di pulau pankreas manusia. Diabetologia. 2013; 56: 1036-46. <br />
46. Relton CL, Davey Smith G. Dua langkah penyuntingan epigenetik Mendelian: a <br />
strategi untuk menetapkan peran kausal proses epigenetik di jalur <br />
untuk penyakit. Int J Epidemiol. 2012; 41: 161-76. <br />
47. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, dkk. <br />
Data asosiasi epigenome melibatkan metilasi DNA sebagai <br />
perantara risiko genetik pada rheumatoid arthritis. Nat Biotechnol
2013; 31: 142-7. <br />
48. Yuan W, Xia Y, Bell CG, Namun saya, Ferreira T, Ward KJ, dkk. Yang terpadu <br />
analisis epigenomik untuk lokus kerentanan diabetes tipe 2 di monozigot
kembar Nat komuni 2014; 5: 5719. <br />
49. Nitert MD, Dayeh T, Volkov P, Elgzyri T, Hall E, Nilsson E, dkk. Dampak dari <br />
Intervensi latihan pada metilasi DNA pada otot rangka dari firstdegree <br />
kerabat pasien diabetes tipe 2. Diabetes. 2012; 61: 3322-32. <br />
50. Gagnon F, Aïssi D, Carrié A, PE Morange, DA Trégouët. Validasi kuat dari <br />
tingkat metilasi pada lokus CPT1A dengan kadar plasma lipid
J Lipid Res. 2014; 55: 1189-91. <br />
51. Demerath EW, Guan W, Grove ML, Aslibekyan S, Mendelson M, Zhou YH, <br />
et al. Aten beranimasi luas dari Epigenome (EWAS) dari BMI, perubahan BMI, dan <br />
lingkar pinggang pada orang dewasa Afrika Amerika mengidentifikasi banyak ulangan <br />
lokus Hum Mol Genet. 2015: ddv161-. <br />
52. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aïssi D, Wahl S, dkk. DNA <br />
metilasi dan indeks massa tubuh: analisis genom-lebar. Lancet
2014; 6736: 1-9. <br />
53. Su S, Zhu H, Xu X, Wang X, Dong Y, Kapuku G, dkk. Metilasi DNA dari <br />
gen LY86 dikaitkan dengan obesitas, resistensi insulin, dan <br />
peradangan. Resin Kembar Reson. 2014; 17: 183-91. <br />
54. Clarke-Harris R, Wilkin TJ, Hosking J, Pinkney J, Jeffery AN, Metcalf BS, dkk. <br />
PGC1α promoter methylation dalam darah pada tahun 5-7 memprediksi adipositas dari <br />
9 sampai 14 tahun (EarlyBird 50). Diabetes. 2014; 63: 2528-37. <br />
55. Guay SP, Brisson D, Lamarche B, Biron S, Lescelleur O, Biertho L, dkk. <br />
ADRB3 gen promoter DNA methylation dalam darah dan adiposa viseral
Jaringan dikaitkan dengan gangguan metabolik pada pria. Epigenomics. <br />
2014; 6: 33-43. <br />
56. Agha G, Houseman EA, Kelsey KT, Eaton CB, Buka SL, Loucks EB. Adipositas adalah <br />
terkait dengan profil metilasi DNA pada jaringan adiposa. Int J Epidemiol
2014: 1-11. <br />
57. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R, Mendelson M, Aslibekyan S, Claas SA, dkk. <br />
Studi asosiasi luas lipid darah puasa dalam genetika <br />
obat penurun lipid dan studi jaringan diet. Sirkulasi. 2014; 130: 565-72. <br />
58. AC Frazier-Kayu, Aslibekyan S, Absher DM, Hopkins PN, Sha J, Tsai MY, dkk. <br />
Metilasi pada lokus CPT1A dikaitkan dengan subrajat lipoprotein
profil. J Lipid Res. 2014; 55: 1324-30. <br />
59. Pfeifferm L, Wahl S, Pilling LC, Reischl E, Sandling JK, Kunze S, dkk. DNA <br />
Metilasi gen terkait lipid mempengaruhi kadar lipid darah. Circ Cardiovasc <br />
Genet. 2015
60. Petersen AK, Zeilinger S, Kastenmüller G, Römisch-Margl W, Brugger M, Peters <br />
A, dkk. Epigenetik memenuhi metabolomik: sebuah asosiasi epigenome-wide <br />
belajar dengan sifat metabolik metabolik. Hum Mol Genet. 2014; 23: 534-45. <br />
61. Hidalgo B, Irvin MR, Sha J, Zhi D, Aslibekyan S, Absher D, dkk. Epigenomewide <br />
studi asosiasi tentang tindakan puasa glukosa, insulin, dan HOMA-IR <br />
dalam genetika obat penurun lipid dan studi jaringan diet. Diabetes
2014; 63: 801-7. <br />
62. Dayeh T, Volkov P, Salö S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, dkk. Genom-luas <br />
Analisis metilasi DNA pulau pankreas manusia dari diabetes tipe 2 <br />
dan donor non-diabetes mengidentifikasi gen kandidat yang mempengaruhi insulin <br />
sekresi. PLoS Genet. 2014; 10, e1004160. <br />
63. Nilsson E, Jansson PA, Perfilyev A, Volkov P, Pedersen M, Svensson MK, dkk. <br />
Perubahan metilasi DNA dan ekspresi diferensial gen yang mempengaruhi <br />
metabolisme dan peradangan pada jaringan adiposa dari subyek dengan tipe 2
diabetes. Diabetes. 2014; 63: 2962-76. <br />
64. Benton MC, Johnstone A, Eccles D, Harmon B, Hayes MT, Lea RA, dkk. Analisis metilasi DNA pada jaringan adiposa manusia menunjukkan modifikasi diferensial gen obesitas sebelum dan sesudah bypass gaster dan berat <br />.
kerugian. Gen 2015; 16: 1-21. <br />
65. Bateson P, Gluckman P. Plastisitas dan ketahanan dalam pengembangan dan <br />
evolusi. Int J Epidemiol. 2012; 41: 219-23. <br />
66. Feinberg AP, Irizarry RA, Feinberg AP, Irizarry RA. Evolusi dalam kesehatan dan <br />
obat-obatan Sackler colloquium: variasi epigenetik stokastik sebagai dorongan <br />
kekuatan pembangunan, adaptasi evolusioner, dan penyakit. Proc Natl Acad <br />
Sci US A. 2010; 107 (Suppl): 1757-64. <br />
67. Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​dkk. <br />
Analisis genom berskala longitudinal tentang metilasi DNA pada anak kembar sejak lahir <br />
untuk 18 bulan usia menunjukkan perubahan epigenetik cepat di awal kehidupan dan pasangan khusus
efek dari ketidaksesuaian Genome Biol. 2013; 14: R42. <br />
68. Tobi EW, Goeman JJ, Monajemi R, Gu H, Putter H, Zhang Y, dkk. DNA <br />
tanda tangan metilasi link prenatal kelaparan terhadap pertumbuhan dan <br />
metabolisme. Nat komuni 2014; 5: 5592. <br />
69. Dominguez-Salas P, Moore SE, Baker MS, Bergen AW, Cox SE, Dyer RA, dkk. <br />
Nutrisi maternal pada konsepsi memodulasi metilasi DNA manusia <br />
metastabil epialleles. Nat komuni 2014; 5: 3746. <br />
70. Quilter CR, Cooper WN, Cliff Cliffe, Skinner BM, Prentice PM, Nelson L, dkk. <br />
Dampak pada pola metilasi keturunan diabetes gestasional ibu
Melitus dan pembatasan pertumbuhan intrauterin menunjukkan gen umum dan <br />
jalur yang terkait dengan risiko diabetes tipe 2 berikutnya. FASEB J. 2014: 1-12. <br />
71. Morales E, Groom A, Lawlor DA, Relton CL. Tanda tangan metilasi DNA di <br />
darah tali pusat yang terkait dengan kenaikan berat badan ibu hamil: hasil dari <br />
kohort ALSPAC. Catatan Resmi BMC. 2014; 7: 278. <br />
72. Ruchat SM, Houde AA, Voisin G, St-Pierre J, Perron P, Baillargeon JP, dkk. <br />
Gestational diabetes mellitus epigenetically mempengaruhi gen yang dominan <br />
terlibat dalam penyakit metabolik. Epigenetik. 2013; 8: 935-43. <br />
73. Liu X, Chen Q, Tsai HJ, Wang G, Hong X, Zhou Y, dkk. Maternal <br />
indeks massa tubuh prakonsepsi dan DNA darah tali pusat darah <br />
Metilasi: eksplorasi awal asal mula penyakit. Environ Mol <br />
Mutagen. 2014; 55: 223-30. <br />
74. Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF, dkk. <br />
Bayi baru lahir dari orang tua obesitas telah mengubah pola metilasi DNA di <br />
gen tercetak. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 650-7. <br />
75. Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, Ribel-Madsen R, Yang B, Lara E, dkk. <br />
Efek jangka pendek lemak tinggi overfeeding pada DNA genom-lebar <br />
Metilasi pada otot rangka pria muda yang sehat. Diabetologia
2012; 55: 3341-9. <br />
76. Gillberg L, Jacobsen SC, Rönn T, Brøns C, Vaag A. PPARGC1A DNA <br />
metilasi pada jaringan adiposa subkutan pada subjek berat lahir rendah- <br />
Dampak hari 5 overfeeding berlemak tinggi. Metabolisme. 2014; 63: 263-71. <br />
77. Huang YT, Maccani JZJ, Hawley NL, Wing RR, Kelsey KT, McCaffery JM. <br />
Pola epigenetik pada pengelola penurunan berat badan berhasil: sebuah studi percontohan. Int J
Obes (Lond). 2015; 39: 865-8. <br />
78. Barres R, Kirchner H, Rasmussen M, Yan J, Kantor FR, Krook A, Näslund E, <br />
Zierath JR. Kehilangan berat badan setelah operasi bypass gastrik pada obesitas manusia <br />
remodels promoter methylation. Cell Rep 2013: 1-8. <br />
79. Ahrens M, Ammerpohl O, von Schönfels W, Kolarova J, Bens S, Itzel T, dkk. <br />
Analisis metilasi DNA pada penyakit hati berlemak nonalkohol menunjukkan <br />
tanda tangan khusus penyakit dan remodeling yang berbeda setelah operasi bariatric
Metab sel. 2013; 18: 296-302. <br />
80. Voisin S, Eynon N, Yan X, Uskup DJ. Latihan latihan dan metilasi DNA <br />
pada manusia. Acta Physiol (Oxf). 2014; 213: 39-59. <br />
81. Lindholm ME, Marabita F, Gomez-Cabrero D, Rundqvist H, Ekström TJ, <br />
Tegnér J, dkk. Analisis integratif mengungkapkan pemrograman ulang terkoordinasi <br />
dari epigenome dan transkriptom dalam otot rangka manusia setelah <br />
latihan. Epigenetik. 2014; 9: 1557-69. <br />
82. Denham J, O'Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Perubahan pada leukosit <br />
methylome dan pengaruhnya terhadap gen terkait kardiovaskular setelah latihan. <br />
J Appl Physiol. 2014: jap.00878.2014. <br />
83. Rowlands DS, Halaman RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, dkk. <br />
Jaringan terpadu multi-omic menghubungkan metilasi DNA dan miRNA dengan <br />
Plastisitas otot skeletal terhadap latihan kronis pada diabetes tipe 2. <br />
Genomik Fisiol. 2014; 46: 747-65. <br />
84. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, von Schonfels W, Ahrens M, <br />
et al. Obesitas mempercepat penuaan epigenetik pada hati manusia. Proc Natl Acad <br />
Sci. 2014; 111: 15538-43. <br />
85. Almén MS, Nilsson EK, Jacobsson JA, Kalnina I, Klovins J, Fredriksson R, dkk. <br />
Analisis genom menunjukkan penanda metilasi DNA yang bervariasi dengan <br />
baik usia maupun obesitas. Gen 2014.; 548: 61-7 <br />
86. Houseman EA, Molitor J, Marsit CJ. Penyesuaian campuran sel bebas referensi <br />
dalam analisis data metilasi DNA. Bioinformatika. 2014; 30: 1431-9. <br />
87. Wells JC. Penilaian kritis hipotesis respons adaptif prediktif
Int J Epidemiol. 2012; 41: 229-35. <br />
88. Williams-Wyss O, Zhang S, MacLaughlin SM, Kleemann D, Walker SK, Suter <br />
CM, dkk. Nomor embrio dan kekurangan gizi perikonsepsi di <br />
Domba memiliki efek diferensial pada epigenotip adrenal, pertumbuhan, dan <br />
pengembangan. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307: E141-50. <br />
89. Zhang S, Rattanatray L, Morrison JL, Nicholas LM, Lie S, IC McMillen. <br /> <br />
Obesitas ibu dan asal mula awal obesitas masa kecil: menimbang <br />
manfaat dan biaya penurunan berat badan ibu di periconceptional <br />
periode untuk keturunannya. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 585749. <br />
90. Zhang S, Williams-Wyss O, MacLaughlin SM, Walker SK, Kleemann DO, Suter <br />
CM, dkk. Kekurangan gizi ibu selama minggu pertama setelah konsepsi <br />
menghasilkan penurunan ekspresi mRNA reseptor glukokortikoid di <br />
Tidak adanya hipermetilasi GR ekson 17 pada kelenjar pituitari janin di akhir <br />
kehamilan. J Dev Orig Heal Dis. 2013; 4: 391-401. <br />
91. Lie S, Morrison JL, Williams-Wyss O, Suter CM, Humphreys DT, Ozanne SE, <br />
et al. Program undernutrisi perikonceptik berubah dalam sinyal insulin <br />
molekul dan microRNA dalam otot rangka di tunggal dan kembar janin
domba. Biol Reprod. 2014; 90: 5. <br />
92. Van Straten EM, van Meer H, Huijkman NC, van Dijk TH, Baller JF, Verkade <br />
HJ, dkk. Aktivasi reseptor X hati hati secara akut menginduksi lipogenesis tapi <br />
tidak mempengaruhi respon lipid plasma terhadap diet tinggi lemak pada tikus dewasa. Am J <br />
Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297: E1171-8. <br />
93. Fernandez-Twinn DS, Alfaradhi MZ, Martin-Gronert MS, Duque-Guimaraes <br />
DE, Piekarz A, Ferland-McCollough D, dkk. Downregulation dari IRS-1 di <br />
Jaringan adipose keturunan tikus obesitas diprogram secara selektif
melalui mekanisme post-transcriptional. Mol Metab. <br />
2014; 3: 325-33. <br />
94. Air Tanah RA, Travisano M, Tahiliani KG. Hypermethylation yang diinduksi diet di <br />
agouti yang layak berwarna kuning tidak diwariskan secara transgenerasional melalui betina
FASEB J. 2007; 21: 3380-5. <br />
95. Ge ZJ, Luo SM, Lin F, Liang QX, Huang L, Wei YC, dkk. Metilasi DNA di <br />
oosit dan hati tikus betina dan keturunannya: efek diet tinggi lemak yang diinduksi <br />
kegemukan. Env Heal Perspect. 2014; 122: 159-64. <br />
96. Ollikainen M, Ismail K, Gervin K, Kyllönen A, Hakkarainen A, Lundbom J, dkk. <br />
Perubahan metilasi DNA genom-lebar darah pada unsur-unsur peraturan <br />
dan daerah heterochromatic pada kembar monozigot yang tidak setuju dengan obesitas <br />
dan lemak hati. Epigenetika Klinik. 2015; 7: 1-13.