Peran Epigenetik Dalam Obesitas Dan Penyakit Metabolik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Peran Epigenetik Dalam Obesitas Dan Penyakit Metabolik

Epigenetik Abstrak:

Meningkatnya prevalensi obesitas dan komorbiditas terkait adalah masalah kesehatan masyarakat yang utama. Sementara faktor genetik tidak diragukan lagi berperan dalam menentukan kerentanan individu terhadap kenaikan berat badan dan obesitas, varian genetik yang diidentifikasi hanya menjelaskan bagian dari variasi. Hal ini menyebabkan meningkatnya minat untuk memahami peran potensial epigenetika sebagai mediator interaksi gen-lingkungan yang mendasari perkembangan obesitas dan komorbiditas yang terkait. Bukti awal untuk mendukung peran epigenetik pada obesitas dan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) terutama diberikan oleh penelitian hewan, yang melaporkan adanya perubahan epigenetik pada jaringan penting metabolisme penting setelah pemberian makanan berlemak tinggi dan perbedaan epigenetik antara hewan kurus dan obesitas dan oleh studi manusia yang menunjukkan perubahan epigenetik pada gen kandidat obesitas dan T2DM pada individu obesitas / diabetes. Baru-baru ini, kemajuan dalam metodologi epigenetik dan pengurangan biaya studi asosiasi epigenome (EWAS) telah menyebabkan perluasan studi yang cepat pada populasi manusia. Studi ini juga melaporkan adanya perbedaan epigenetik antara orang dewasa obesitas / T2DM dan kontrol sehat dan perubahan epigenetik sehubungan dengan penurunan nutrisi, penurunan berat badan, dan olahraga. Ada juga bukti yang meningkat dari studi manusia dan hewan bahwa hubungan antara eksposur gizi perinatal dan risiko kegemukan dan T2DM selanjutnya dapat dimediasi oleh perubahan epigenetik pada keturunannya. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk merangkum perkembangan terkini di bidang yang bergerak cepat ini, dengan fokus khusus pada EWAS dan studi manusia yang menyelidiki dampak faktor gizi dan gaya hidup (baik pra-maupun pasca-kelahiran) terhadap epigenome dan hubungannya dengan metabolik. hasil kesehatan. Kesulitan dalam membedakan konsekuensi dari kausalitas dalam studi ini dan peran penting model hewan untuk menguji hubungan kausal dan memberikan wawasan tentang mekanisme yang mendasarinya juga dibahas. Singkatnya, daerah epigenetik dan kesehatan metabolik telah mengalami perkembangan pesat dalam waktu singkat. Sementara hasil sampai saat ini menjanjikan, penelitian terus berlanjut, dan dekade berikutnya menjanjikan waktu untuk penelitian produktif mengenai interaksi kompleks antara genom, epigenome, dan lingkungan yang terkait dengan penyakit metabolik.

Kata kunci: Epigenetika, Metilasi DNA, Obesitas, Diabetes Tipe 2, Pemrograman perkembangan

pengantar

Mekanisme epigenetikObesitas adalah penyakit multifaktorial yang kompleks, dan pemahaman mekanisme yang mendasari interaksi antara gaya hidup, lingkungan, dan genetika sangat penting untuk mengembangkan strategi pencegahan dan pengobatan yang efektif [1].

Dalam masyarakat di mana makanan padat energi berlimpah dan kebutuhan untuk aktivitas fisik rendah, ada variasi yang luas dalam kerentanan individu untuk berkembang. obesitas dan masalah kesehatan metabolik. Perkiraan peran hereditas dalam variasi ini berada dalam kisaran 40-70%, dan sementara studi asosiasi genom-wide yang besar (GWAS) telah mengidentifikasi sejumlah lokus genetik yang terkait dengan risiko obesitas, varian gen X XUMX paling umum hanya menghitung beberapa persen varians dalam obesitas [100, 2]. Perkiraan seluruh genom lebih tinggi, terhitung ~ 3% dari variasi [20]; Namun, sebagian besar heritabilitas tetap tidak dapat dijelaskan.

Baru-baru ini, perhatian telah beralih ke menyelidiki peran perubahan epigenetik dalam etiologi obesitas. Telah diperdebatkan bahwa epigenome dapat mewakili hubungan mekanistik antara varian genetik dan lingkungan faktor dalam menentukan risiko obesitas dan dapat membantu menjelaskan "heritabilitas yang hilang." Studi epigenetik manusia pertama hanya kecil dan hanya menyelidiki sejumlah lokus. Sementara ini pada umumnya menghasilkan reproduktifitas yang buruk, beberapa temuan awal ini, misalnya hubungan antara metilamin PGC1A dan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) [4] dan lainnya seperti yang dibahas di van Dijk dkk. [5], telah direplikasi dalam penelitian selanjutnya. Kemajuan terbaru dan peningkatan keterjangkauan teknologi throughput yang tinggi sekarang memungkinkan studi hubungan luas epigenome berskala luas dan integrasi berbagai lapisan informasi genom untuk mengeksplorasi interaksi kompleks antara genotipe, epigenome, transkriptom, dan lingkungan [6- 9]. Studi ini masih dalam tahap awal, namun hasilnya sejauh ini telah menunjukkan harapan dalam membantu menjelaskan variasi kerentanan obesitas.

Ada peningkatan bukti bahwa obesitas telah mengembangkan asal-usul mental, karena terpapar pasokan nutrisi suboptimal sebelum kelahiran atau pada awal masa bayi dikaitkan dengan peningkatan risiko obesitas dan penyakit metabolik di kemudian hari [10-13]. Pada awalnya, penelitian pada hewan menunjukkan bahwa rentang eksposur nutrisi awal kehidupan, terutama yang dialami pada awal kehamilan, dapat menyebabkan perubahan epigenetik pada jaringan metabolik kunci keturunan yang bertahan setelah kelahiran dan mengakibatkan perubahan permanen pada fungsi gen [13-17]. Bukti muncul untuk menunjang adanya mekanisme yang sama pada manusia. Hal ini menyebabkan pencarian tanda epigenetik hadir di awal kehidupan yang memprediksi risiko penyakit metabolik, dan studi untuk menentukan apakah pemrograman epigenetik penyakit metabolik dapat dicegah atau dibalik di kemudian hari.

Kajian ini memberikan tinjauan ulang tinjauan sistematis sebelumnya tentang penelitian tentang epigenetik dan obesitas pada manusia [5]. Kajian kami sebelumnya memamerkan hasil penelitian awal yang menjanjikan, termasuk tanda epigenetik potensial pertama untuk obesitas yang dapat terdeteksi saat lahir (misalnya, RXRA) [18]. Namun, ini juga menyoroti penemuan reproduktifitas terbatas dan kurangnya investigasi longitudinal skala besar. Kajian saat ini berfokus pada perkembangan terkini di bidang yang bergerak cepat ini dan, khususnya, pada EWAS dan studi manusia yang menyelidiki dampak faktor gizi dan gaya hidup (pra dan paska melahirkan) pada epigenome dan peran epigenetika yang muncul dalam patologi obesitas. . Kami juga membahas kesulitan dalam mengidentifikasi kausalitas dalam penelitian ini dan pentingnya model hewan dalam memberikan wawasan tentang mekanisme.

ULASAN

Perubahan Epigenetik Pada Model Hewan Dari Obesitas

kelinci makanModel hewan memberikan peluang unik untuk studi yang sangat terkontrol yang memberikan wawasan mekanistik peran tanda epigenetik spesifik, keduanya sebagai indikator status metabolik saat ini dan sebagai prediktor risiko obesitas dan penyakit metabolik di masa depan. Aspek yang sangat penting dalam penelitian hewan adalah bahwa mereka memungkinkan penilaian perubahan epigenetik dalam jaringan target, termasuk hati dan hipotalamus, yang jauh lebih sulit pada manusia. Selain itu, kemampuan untuk memanen sejumlah besar jaringan segar memungkinkan untuk menilai beberapa tanda kromatin dan juga metilasi DNA. Beberapa modifikasi epigenetik ini saja atau kombinasi mungkin responsif terhadap pemrograman lingkungan. Dalam model hewan, juga memungkinkan untuk mempelajari beberapa generasi keturunan dan dengan demikian memungkinkan diferensiasi antara transmisi trans-generasi dan antimenerasi risiko obesitas dimediasi oleh memori epigenetik status gizi orang tua, yang tidak dapat dengan mudah dibedakan dalam studi manusia. Kami menggunakan istilah sebelumnya untuk transmisi risiko meiosis tanpa adanya paparan lanjutan sementara yang terakhir terutama memerlukan penularan langsung risiko melalui pemrograman ulang metabolik janin atau gamet.

Penelitian pada hewan telah memainkan peran penting dalam pemahaman kita saat ini tentang peran epigenetik dalam perkembangan obesitas dan T2DM. Baik peningkatan dan penurunan nutrisi ibu selama kehamilan telah dikaitkan dengan peningkatan deposisi lemak pada keturunan sebagian besar spesies mamalia yang diteliti sampai saat ini (ditinjau di [11, 13-15, 19]). Nutrisi ibu selama kehamilan tidak hanya memiliki potensi efek langsung pada janin, namun juga dapat secara langsung mempengaruhi oosit janin janin dan sel kuman primordial janin laki-laki dan oleh karena itu dapat mempengaruhi keturunan luar musim semi dan besar. Oleh karena itu, data multigenerasi biasanya diperlukan untuk membedakan antara mekanisme transmisi antargenerasi antar generasi dan antar generasi.

Tabel 1 merangkum berbagai model hewan yang telah digunakan untuk memberikan bukti perubahan metabolik dan epigenetik pada keturunan yang terkait dengan bidang gizi orang tua. Ini juga berisi informasi mengenai penelitian yang mengidentifikasi tanda epigenetik yang berubah pada individu dewasa yang mengalami tantangan nutrisi langsung. Tabel disusun berdasarkan jenis transmisi risiko yang disarankan.

meja 1(i) Perubahan Epigenetik Pada Anak yang Berhubungan Dengan Nutrisi Ibu Selama Gestasi

gizi prenatalSuplemen gizi ibu, kurang gizi, dan kelebihan gizi selama kehamilan dapat mengubah endapan lemak dan homeostasis energi pada keturunan [11, 13 – 15, 19]. Terkait dengan efek ini pada keturunannya adalah perubahan metilasi DNA, modifikasi pasca-translasi histone, dan ekspresi gen untuk beberapa gen target, terutama gen yang mengatur metabolisme asam lemak dan sinyal insulin [16, 17, 20-30]. Keragaman model hewan yang digunakan dalam studi ini dan jalur metabolisme yang umum terkena dampak menunjukkan respons adaptif yang dilestarikan secara evolusioner yang dimediasi oleh modifikasi epigenetik. Namun, beberapa gen spesifik dan perubahan epigenetik yang diidentifikasi telah divalidasi silang dalam penelitian terkait, dan penyelidikan genom-wide skala besar biasanya tidak diterapkan. Hambatan utama untuk membandingkan penelitian ini adalah munculnya jendela mental yang berbeda yang dikenai tantangan gizi, yang dapat menyebabkan hasil yang jauh berbeda. Bukti bahwa perubahan epigenetik bersifat kausal dan bukannya dikaitkan dengan perubahan fenotipik keturunan juga diperlukan. Ini akan memerlukan identifikasi respons "ingatan" epigenetik yang diinduksi gizi parental yang mendahului perkembangan fenotipe yang berubah pada keturunannya.

(ii) Pengaruh Nutrisi Paternal Terhadap Tanda Epigenetik

tidur bayi berpegangan tanganStudi yang baru muncul telah menunjukkan bahwa bidang nutrisi paternal dapat mempengaruhi keturunan deposisi lemak dan tanda epigenetik [31-34]. Satu penyelidikan baru-baru ini yang menggunakan tikus telah menunjukkan bahwa pra-diabetes pada ayah menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap diabetes pada keturunan F1 dengan perubahan ekspresi gen pankreas yang terkait dan metilasi DNA yang terkait dengan sinyal insulin [35]. Yang penting, ada tumpang tindihnya perubahan epigenetik di pulau pankreas dan sperma yang menunjukkan pewarisan garis kuman. Namun, sebagian besar penelitian ini, walaupun menarik dalam implikasinya, terbatas pada skala penyelidikan genom dan sering menunjukkan perubahan epigenetik yang lemah dan agak sementara yang terkait dengan fenotipe metabolik ringan pada keturunan.

(iii) Perubahan Epigenetik Trans-Generasi Potensial Mempromosikan Deposisi Lemak pada Keturunan

kelebihan giziTransmisi stabil informasi epigenetik di beberapa generasi dijelaskan dengan baik dalam sistem tanaman dan C. elegans, tetapi maknanya pada mamalia masih banyak diperdebatkan [36, 37]. Dasar epigenetik untuk transmisi fenotip orangtua sebagai respons terhadap paparan diet telah ditetapkan dengan baik, termasuk pada spesies ternak [31]. Studi paling berpengaruh yang menunjukkan efek transmisi epigenetik yang mempengaruhi fenotip keturunan telah menggunakan contoh agouti kuning yang sehat (Avy) mouse [38]. Pada tikus ini, penyisipan retrotransposon hulu dari gen agouti menyebabkan ekspresi konstitutif dan warna kuning akibatnya dan obesitas onset dewasa. Transmisi maternal melalui garis kuman menghasilkan metilasi DNA dimediasi membungkam ekspresi agouti yang menghasilkan warna bulu tipe liar dan fenotip tanpa lemak dari keturunan [39, 40]. Yang penting, penelitian selanjutnya pada tikus ini menunjukkan bahwa paparan maternal terhadap donor metil menyebabkan pergeseran warna bulu [41]. Satu studi telah melaporkan transmisi fenotipe ke generasi F3 dan perubahan dalam ekspresi sejumlah besar gen dalam menanggapi pembatasan protein di F0 [42]; Namun, perubahan ekspresi sangat bervariasi dan hubungan langsung dengan perubahan epigenetik tidak diidentifikasi dalam sistem ini.

(iv) Paparan Langsung Individu Untuk Mengatasi Gizi Pada Kehidupan Pascakelahiran

gaya hidup barat modernSementara banyak penelitian telah mengidentifikasi perubahan epigenetik terkait diet pada model hewan dengan menggunakan daerah spesifik kandidat, hanya sedikit analisis genom yang dilakukan. Sebuah studi baru-baru ini berfokus pada penentuan dampak epigenetik langsung dari diet tinggi lemak / diet yang menyebabkan obesitas pada tikus dewasa dengan menggunakan ekspresi genom genom dan analisis metilasi DNA [43]. Penelitian ini mengidentifikasi 232 daerah metilasi yang berbeda (DMR) pada adiposit dari kontrol dan tikus dengan kadar tinggi. Yang penting, daerah manusia yang sesuai untuk DMR murine juga dimetilasi secara berbeda dalam jaringan adiposa dari populasi manusia gemuk dan kurus, sehingga menyoroti konservasi evolusioner yang luar biasa di wilayah ini. Hasil ini menekankan pentingnya DMR yang teridentifikasi dalam mengatur homeostasis energi pada mamalia.

Studi Manusia

anatomi 3D model

Menggambar bukti dari penelitian hewan dan dengan meningkatnya ketersediaan alat terjangkau untuk analisis genom, telah terjadi perluasan studi epigenome yang cepat pada manusia. Studi ini sebagian besar berfokus pada identifikasi perbedaan spesifik lokasi pada metilasi DNA yang terkait dengan fenotipe metabolik.

Pertanyaan kunci adalah sejauh mana modifikasi epigenetik berkontribusi pada pengembangan fenotipe metabolik, dan bukan sekadar menjadi konotasi darinya (Gambar 1). Pemrograman epigenetik dapat berkontribusi pada pengembangan obesitas, serta berperan dalam konsekuensi risiko masalah kardiovaskular dan metabolik. Dalam studi manusia, sulit untuk membuktikan kausalitas [44], namun kesimpulan dapat dibuat dari sejumlah baris bukti:

ara 1(i) Studi asosiasi genetika. Polimorfisme genetik yang terkait dengan peningkatan risiko mengembangkan kondisi tertentu adalah a priori terkait dengan gen penyebab. Kehadiran diferensial Metilasi di daerah tersebut mempengaruhi relevansi fungsional perubahan epigenetik ini dalam mengendalikan ekspresi gen proksimal (s). Ada efek genetik cis-acting yang kuat yang mendukung variasi epigenetik [7, 45], dan dalam studi berbasis populasi, metode yang menggunakan pengganti genetik untuk menyimpulkan peran kausal atau mediasi dari perbedaan epigenome telah diterapkan [7, 46-48] . Penggunaan informasi genetik familial juga dapat mengarah pada identifikasi daerah kandidat penyebab potensial yang menunjukkan metilasi diferensial fenotip terkait [49].

(ii) Waktu perubahan epigenetik. Kehadiran tanda epigenetik sebelum pengembangan fenotipe adalah fitur penting yang terkait dengan kausalitas. Sebaliknya, adanya tanda yang terkait dengan obesitas, namun tidak sebelum perkembangannya, dapat digunakan untuk menyingkirkan kausalitas namun tidak akan menyingkirkan kemungkinan peran patologi terkait obesitas berikutnya.

(iii) Inferensi mekanisme yang masuk akal. Ini mengacu pada perubahan epigenetik yang terkait dengan ekspresi gen yang berubah dengan peran yang mapan dalam mengatur fenotipe bunga. Salah satu contohnya adalah asosiasi metilasi di dua lokasi CpG pada gen CPT1A dengan tingkat trigliserida yang beredar [50]. CPT1A mengkodekan carnitine palmitoyltransferase 1A, enzim yang memiliki peran penting dalam metabolisme asam lemak, dan ini sangat menunjukkan bahwa metilasi diferensial gen ini mungkin terkait dengan perubahan konsentrasi trigliserida dalam plasma.

Studi Asosiasi Epigenome-Wide: Mengidentifikasi Biomarker Epigenetik Kesehatan Metabolik

Sejumlah penyelidikan baru-baru ini berfokus pada mengeksplorasi hubungan antara obesitas / penyakit metabolik dan metilasi DNA di seluruh genom (Tabel 2). EWAS terbitan terbesar sejauh ini, termasuk total individu 5465, mengidentifikasi situs metilasi 37 dalam darah yang dikaitkan dengan indeks massa tubuh (BMI), termasuk situs di CPT1A, ABCG1, dan SREBF1 [51]. Studi skala besar lainnya menunjukkan hubungan yang konsisten antara BMI dan metilasi di HIF3A di seluruh jaringan darah dan adiposa [52], sebuah temuan yang juga sebagian direplikasi dalam penelitian lain [9, 51]. Asosiasi baru-baru ini yang dilaporkan antara tindakan terkait obesitas dan metilasi DNA meliputi (i) perbedaan metilasi DNA antara kurus dan gendut individu dalam LY86 dalam leukosit darah [53]; (ii) hubungan antara metil promoter PGC1A pada seluruh darah anak-anak dan adipositas 5 tahun kemudian [54]; (iii) hubungan antara rasio pinggang-pinggul dan metilasi ADRB3 dalam darah [55]; dan (iv) hubungan antara BMI, ukuran distribusi lemak tubuh, dan beberapa situs metilasi DNA di jaringan adiposa [9, 56]. EWAS juga telah menunjukkan hubungan antara situs metilasi DNA dan lipid darah [55, 57-59], metabolit serum [60], resistensi insulin [9, 61], dan T2DM [48, 62, 63] (Tabel 2).

tabel

meja 2 contdDari penelitian ini, diubah metilasi PGC1A, HIF3A, ABCG1, dan CPT1A dan RXRA [18] yang telah dijelaskan sebelumnya telah muncul sebagai biomarker yang terkait dengan, atau mungkin prediktif, kesehatan metabolik yang juga merupakan kandidat yang masuk akal untuk berperan dalam pengembangan penyakit metabolik. .

Interaksi Antara Genotipe Dan Epigenome

Genotipe EpigenomeVariasi epigenetik sangat dipengaruhi oleh variasi genetik yang mendasarinya, dengan genotipe diperkirakan menjelaskan ~ 20 – 40% variasi [6, 8]. Baru-baru ini, sejumlah penelitian telah mulai mengintegrasikan data methylome dan genotipe untuk mengidentifikasi metilasi lokus sifat kuantitatif (meQTL) yang terkait dengan fenotipe penyakit. Misalnya, di jaringan adiposa, sebuah meQTL tumpang tindih dengan lokus risiko genetik BMI telah diidentifikasi dalam elemen penambah hulu ADCY3 [8]. Penelitian lain juga mengidentifikasi tumpang tindih antara obesitas yang diketahui dan lokus risiko T2DM dan DMR yang terkait dengan obesitas dan T2DM [43, 48, 62]. Metilasi sejumlah DMR semacam itu juga dimodulasi oleh pemberian makanan berlemak tinggi pada tikus [43] dan penurunan berat badan pada manusia [64]. Hasil ini mengidentifikasi hubungan yang menarik antara variasi genetik yang terkait dengan kerentanan penyakit dan hubungannya dengan daerah genom yang mengalami modifikasi epigenetik sebagai respons terhadap tantangan gizi, yang menyiratkan hubungan kausal. Hubungan erat antara variasi genetik dan epigenetik dapat menandakan peran penting mereka dalam menghasilkan variasi individual [65, 66]. Namun, sementara temuan ini menunjukkan bahwa metilasi DNA dapat menjadi mediator efek genetik, penting juga untuk mempertimbangkan bahwa proses genetik dan epigenetik dapat bertindak secara independen pada gen yang sama. Studi kembar [8, 63, 67] dapat memberikan wawasan penting dan menunjukkan bahwa perbedaan antar individu dalam tingkat metilasi DNA timbul terutama dari lingkungan non-bersama dan pengaruh stokastik, minimal dari dampak lingkungan bersama, namun juga memiliki dampak genetik yang signifikan. variasi.

Dampak Lingkungan Prenatal dan Postnatal Pada Epigenome

model janinLingkungan prenatal: Dua studi yang baru diterbitkan menggunakan populasi manusia yang mengalami variasi "alami" dalam persediaan nutrisi untuk mempelajari dampak gizi ibu sebelum atau selama kehamilan dengan metilasi DNA pada keturunan [68, 69]. Studi pertama menggunakan kohort induk-ibu Gambian untuk menunjukkan bahwa baik variasi musiman asupan donor metil maternal selama kehamilan dan IMT ibu hamil sebelum kehamilan dikaitkan dengan metilasi yang diubah pada bayi [69]. Studi kedua menggunakan keturunan dewasa dari kelompok Musim Dingin Kelaparan Belanda untuk menyelidiki pengaruh paparan prenatal pada periode akut kekurangan gizi ibu berat pada metilasi DNA gen yang terlibat dalam pertumbuhan dan metabolisme pada usia dewasa [68]. Hasilnya menyoroti pentingnya waktu pemaparan dalam pengaruhnya terhadap epigenome, karena efek epigenetik yang signifikan hanya diidentifikasi pada individu yang terpapar kelaparan pada masa gestasi awal. Yang penting, perubahan epigenetik terjadi bersamaan dengan meningkatnya BMI; Namun, tidak mungkin untuk menetapkan dalam penelitian ini apakah perubahan ini terjadi di awal kehidupan atau konsekuensi dari BMI yang lebih tinggi.

Studi terbaru lainnya telah memberikan bukti bahwa nutrisi pra-kelahiran dan lingkungan ibu yang obesitas atau diabetes juga terkait dengan perubahan metilasi DNA pada gen yang terkait dengan perkembangan embrio, pertumbuhan, dan penyakit metabolik pada keturunan [70-73].

Sementara data manusia langka, ada indikasi bahwa obesitas ayah dapat menyebabkan metilasi mutasi gen yang tercetak pada bayi baru lahir [74], sebuah efek yang diperkirakan dimediasi melalui perubahan epigenetik yang diperoleh selama spermatogenesis.

bayi berjalan di rumput dan lumpurLingkungan pascakelahiran: Epigenome terbentuk de novo selama perkembangan embrio, dan oleh karena itu, lingkungan pralahir kemungkinan besar memiliki dampak paling signifikan pada epigenome. Namun, sekarang jelas bahwa perubahan memang terjadi pada epigenom "dewasa" di bawah pengaruh berbagai kondisi, termasuk penuaan, paparan toksin, dan perubahan pola makan. Sebagai contoh, perubahan metilasi DNA pada banyak gen pada otot rangka dan PGC1A dalam jaringan adiposa telah ditunjukkan sebagai respons terhadap diet tinggi lemak [75, 76]. Intervensi untuk menurunkan massa lemak tubuh juga telah dikaitkan dengan perubahan metilasi DNA. Studi telah melaporkan bahwa profil metilasi DNA jaringan adiposa [43, 64], sel mononuklear darah perifer [77], dan jaringan otot [78] pada pasien obesitas sebelumnya menjadi lebih mirip dengan profil subyek kurus setelah penurunan berat badan. Operasi penurunan berat badan juga mengubah perubahan metilasi hati-hati yang tidak beralkohol secara hati-hati di hati [79] dan dalam penelitian lain menyebabkan adanya hypomethylation dari beberapa gen kandidat obesitas, dengan efek yang lebih menonjol pada subkutan dibandingkan lemak omental (viseral) [64] . Mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa intervensi olahraga juga dapat mempengaruhi metilasi DNA. Sebagian besar penelitian ini dilakukan pada individu ramping [80-82], namun satu penelitian latihan pada subjek T2DM yang obesitas juga menunjukkan perubahan metilasi DNA, termasuk gen yang terlibat dalam asam lemak dan transportasi glukosa [83]. Perubahan epigenetik juga terjadi pada penuaan, dan data terakhir menunjukkan adanya peran obesitas dalam meningkatkannya [9, 84, 85]. Obesitas mempercepat usia epigenetik jaringan hati, namun berbeda dengan temuan yang dijelaskan di atas, efek ini tidak reversibel setelah penurunan berat badan [84].

Secara kolektif, bukti yang mendukung kapasitas untuk memodulasi epigenom pada orang dewasa menunjukkan bahwa mungkin ada potensi untuk melakukan intervensi pada kehidupan pascakelahiran untuk memodulasi atau membalikkan pemrograman epigenetik yang merugikan.

Ukuran Efek Dan Perbedaan Antara Jenis Jaringan

jaringan penghubungPerubahan metilasi DNA yang terkait dengan obesitas atau yang disebabkan oleh diet atau intervensi gaya hidup dan penurunan berat badan umumnya sederhana (<15%), meskipun ini bervariasi tergantung pada fenotipe dan jaringan yang dipelajari. Misalnya, perubahan lebih dari 20% telah dilaporkan di jaringan adiposa setelah penurunan berat badan [64] dan hubungan antara metilasi HIF3A dan BMI di jaringan adiposa lebih jelas daripada di darah [52].

Relevansi biologi dari perubahan metilasi yang relatif kecil telah dipertanyakan. Namun, pada jaringan yang terdiri dari campuran jenis sel, perubahan kecil dalam metilasi DNA sebenarnya dapat mencerminkan perubahan signifikan pada fraksi sel tertentu. Integrasi data epigenome dengan data transkriptom dan epigenetik lainnya, seperti modifikasi histon, penting, karena perubahan metilasi DNA yang kecil mungkin mencerminkan perubahan struktur kromatin yang lebih besar dan dapat dikaitkan dengan perubahan ekspresi gen yang lebih luas. Konteks genomik juga harus dipertimbangkan; Perubahan kecil dalam elemen peraturan seperti promotor, enhancer, atau isolator mungkin memiliki signifikansi fungsional. Dalam hal ini, DMR untuk obesitas, serta daerah yang terkena paparan kelaparan pralahir dan meQTL untuk lokus sifat metabolik telah diamati untuk menimpa elemen penambah [8, 43, 68]. Ada bukti bahwa metilasi DNA di daerah yang terkait kelaparan benar-benar dapat mempengaruhi aktivitas penambah [68], yang mendukung peran perubahan metilasi akibat nutrisi dalam regulasi gen.

Keterbatasan utama dalam banyak studi manusia adalah bahwa tanda epigenetik sering dinilai dalam darah perifer, daripada di jaringan yang relevan secara metabolik (Gambar 2). Heterogenitas darah adalah masalah, karena populasi sel yang berbeda memiliki tanda tangan epigenetik yang berbeda, tetapi algoritma telah dikembangkan untuk memperkirakan komposisi seluler untuk mengatasi masalah ini [86]. Mungkin yang lebih penting, tanda epigenetik dalam sel darah belum tentu melaporkan status jaringan yang menjadi perhatian utama. Meskipun demikian, penelitian terbaru telah memberikan bukti yang jelas tentang hubungan antara tanda epigenetik dalam sel darah dan BMI. Dalam kasus HIF3A yang tingkat metilasi (beta-value) dalam populasi penelitian berkisar dari 0.14-0.52, peningkatan 10% dalam metilasi dikaitkan dengan peningkatan BMI 7.8% [52]. Demikian juga, perbedaan 10% dalam metilasi PGC1A dapat memprediksi hingga perbedaan 12% pada massa lemak [54].

ara 2kesimpulan

Studi tentang peran epigenetik pada obesitas dan penyakit metabolik telah berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir, dan bukti mengumpulkan hubungan antara modifikasi epigenetik dan hasil kesehatan metabolik pada manusia. Biomaterial epigenetik potensial yang terkait dengan obesitas dan kesehatan metabolik juga muncul dari penelitian terbaru. Validasi tanda epigenetik pada beberapa kelompok, fakta bahwa beberapa tanda ditemukan pada gen dengan fungsi yang masuk akal dalam perkembangan obesitas dan T2DM, serta tumpang tindih tanda epigenetik dengan obesitas dan lokus genetik T2DM memperkuat bukti bahwa asosiasi ini adalah nyata. Kausalitas sejauh ini sulit ditemukan; Namun, terlepas dari apakah asosiasi itu penyebabnya, tanda epigenetik yang diidentifikasi mungkin masih relevan seperti biomarker untuk obesitas dan risiko penyakit metabolik.

Efek ukuran pada jaringan yang mudah dijangkau seperti darah kecil tapi memang bisa direproduksi meski variasi dalam etnisitas, jenis jaringan, dan metode analisis [51]. Juga, bahkan perubahan metilasi DNA kecil mungkin memiliki signifikansi biologis. Pendekatan "omics" integratif akan sangat penting dalam mengurai interaksi kompleks antara genom epigenome, transkriptom, genom, dan metabolik. Studi longitudinal, idealnya mencakup beberapa generasi, sangat penting untuk membangun hubungan kausal. Kita bisa mengharapkan lebih banyak studi semacam itu di masa depan, tapi ini akan memakan waktu.

Sementara penelitian pada hewan terus menunjukkan efek awal kehidupan gizi paparan pada epigenome dan kesehatan metabolik dari anak-anak, data manusia masih terbatas. Namun, penelitian terbaru telah memberi kejelasan bukti bahwa terpapar nutrisi suboptimal selama periode perkembangan prenatal tertentu dikaitkan dengan perubahan metilasi pada keturunan dan oleh karena itu berpotensi mempengaruhi fenotip dewasa. Penelitian terhadap hewan akan menjadi penting untuk memverifikasi temuan manusia dalam setting yang lebih terkontrol, membantu menentukan apakah perubahan metilasi yang diidentifikasi memiliki dampak pada kesehatan metabolik, dan mengungkap mekanisme yang mendasari peraturan epigenetik antargenerasi / transgenerasi ini. Identifikasi mekanisme kausal yang mendasari tanggapan memori metabolik, cara transmisi efek fenotipik ke generasi berturut-turut, tingkat dampak dan stabilitas sifat yang ditransmisikan, dan identifikasi konteks evolusioner menyeluruh dan menyeluruh juga tetap merupakan pertanyaan penting yang harus ditangani. . Yang terakhir ini sering dienkapsulasi oleh hipotesis respons adaptif prediktif, yaitu respons terhadap lingkungan yang diantisipasi masa depan yang meningkatkan kebugaran populasi. Namun, hipotesis ini semakin banyak dipertanyakan karena ada bukti terbatas untuk peningkatan kebugaran di kemudian hari [87].

Singkatnya, hasilnya menjanjikan, karena perubahan epigenetik terkait dengan kesehatan metabolik orang dewasa dan mereka bertindak sebagai mediator antara nutrisi prenatal yang diubah dan selanjutnya meningkatkan risiko hasil kesehatan metabolik yang buruk. Tanda epigenetik baru telah diidentifikasi yang terkait dengan pengukuran kesehatan metabolik. Integrasi berbagai lapisan informasi genomik telah menambahkan dukungan lebih lanjut terhadap hubungan kausal, dan telah ada penelitian lebih lanjut yang menunjukkan dampak lingkungan pra dan pascakelahiran pada epigenome dan kesehatan. Meskipun masih banyak pertanyaan penting, kemajuan metodologis baru-baru ini memungkinkan jenis penelitian berbasis populasi berskala besar yang akan dibutuhkan untuk mengatasi kesenjangan pengetahuan. Dekade berikutnya berjanji untuk menjadi periode aktivitas utama di area penelitian penting ini.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † dan Peter L. Molloy1 * †

Bersaing kepentingan

Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Kontribusi penulis
Semua penulis berkontribusi pada penyusunan dan revisi kritis naskah tersebut, dan semua penulis membaca dan menyetujui manuskrip terakhir.

Informasi penulis
Beverly S. Muhlhausler dan Peter L. Molloy adalah penulis terakhir bersama.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh hibah dari Dana Perminyakan Ilmu Pengetahuan dan Industri (Grant RP03-064). JLM dan BSM didukung oleh Dewan Pengembangan Karir Kesehatan dan Riset Medis Nasional (JLM, APP1066916; BSM, APP1004211). Kami berterima kasih kepada Lance Macaulay dan Sue Mitchell untuk membaca dan berkomentar kritis mengenai manuskrip tersebut.

Rincian penulis

1CSIRO Pangan dan Nutrisi, PO Box 52, North Ryde, NSW 1670, Australia. 2CSIRO Pertanian Unggulan, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Australia. 3Edeni Asal Kelompok Penelitian Kesehatan Dewasa, Sekolah Farmasi dan Ilmu Kedokteran, Institut Sansom untuk Penelitian Kesehatan, Universitas Australia Selatan, GPO Kotak 2471, Adelaide, SA 5001, Australia Pusat Penelitian 4FOODplus, Kampus Waite, Universitas Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Australia. Institut Penelitian Kesehatan 5Women dan Anak, 72 King William Road, Adelaide Utara, SA 5006, Australia.

1. SIAPA. SIAPA | Kegemukan dan obesitas. http://www.who.int/gho/ncd/
risk_factors / overweight / en / index.html. Diakses 29 Januari 2015.
2. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Lima tahun penemuan GWAS.
Am J Hum Genet. 2012; 90: 7–24.
3. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, dkk. Genetik
studi indeks massa tubuh menghasilkan wawasan baru untuk biologi obesitas. Alam.
2015; 518: 197–206.
4. Ling C, Del Guerra S, Lupi R, Rönn T, Granhall C, Luthman H, dkk.
Regulasi epigenetik PPARGC1A di pulau diabetes tipe 2 manusia dan
berpengaruh pada sekresi insulin. Diabetologia. 2008; 51: 615–22.
5. Van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS. Epigenetik
dan obesitas manusia. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 85–97.
6. Teh AL, Pan H, Chen L, Ong ML, Dogra S, Wong J, dkk. Efek dari
genotipe dan lingkungan dalam rahim pada variasi antar individu pada neonatus
Metilom DNA. Genom Res. 2014; 24: 1064–74.
7. Olsson AH, Volkov P, Bacos K, Dayeh T, Hall E, Nilsson EA, dkk. Genomewide
hubungan antara pengaruh variasi genetik dan epigenetik
ekspresi mRNA dan sekresi insulin di pulau pankreas manusia. PLoS
Genet. 2014; 10: e1004735.
8. Grundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, dkk.
Analisis global variasi metilasi DNA dalam jaringan adiposa dari kembar
mengungkapkan tautan ke varian terkait penyakit dalam elemen regulasi distal.
Am J Hum Genet. 2013; 93: 876–90.
9. Ronn T, Volkov P, Gillberg L, Kokosar M, Perfilyev A, Jacobsen AL, dkk.
Dampak tingkat usia, BMI dan HbA1c pada DNA seluruh genom
metilasi dan pola ekspresi mRNA dalam jaringan adiposa manusia
dan identifikasi biomarker epigenetik dalam darah. Hum Mol Genet.
2015; 24: 3792–813.
10. Waterland RA, Michels KB. Epigenetik perkembangan epidemiologi
hipotesis asal. Annu Rev Nutr. 2007; 27: 363–88.
11. IC McMillen, Rattanatray L, Duffield JA, Morrison JL, MacLaughlin SM, Gentili
S, dkk. Asal mula awal obesitas: jalur dan mekanisme. Adv
Exp Med berbagai. 2009; 646: 71–81.
12. Ravelli A, van der Meulen J, Michels R, Osmond C, Barker D, Hales C, dkk.
Toleransi glukosa pada orang dewasa setelah terpapar kelaparan sebelum melahirkan. Lanset.
1998; 351: 173–7.
13. McMillen IC, MacLaughlin SM, Muhlhausler BS, Gentili S, Duffield JL,
Morrison JL. Asal-usul perkembangan kesehatan dan penyakit orang dewasa: peran
nutrisi perikonsepsi dan janin. Clin Dasar Toxicol Pharmacol.
2008; 102: 82–9.
14. Zhang S, Rattanatray L, McMillen IC, Suter CM, Morrison JL. Perikonsepsi
nutrisi dan pemrograman awal kehidupan obesitas atau kesulitan. Prog
Biophys Mol berbagai. 2011; 106: 307–14.
15. Bouret S, Levin BE, Ozanne SE. Pengendalian interaksi gen-lingkungan
energi dan homeostasis glukosa dan asal mula perkembangan obesitas.
Physiol Rev.2015; 95: 47–82.
16. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Badger TM, dkk.
Obesitas ibu meningkatkan diferensiasi dan perubahan jaringan adiposa putih
metilasi DNA skala genom pada keturunan tikus jantan. Endokrinologi.
2013; 154: 4113–25.
17. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips ES, Beedle AS,
dkk. Plastisitas metabolik selama perkembangan mamalia terarah
tergantung pada status gizi awal. Proc Natl Acad Sci US A.
2007; 104: 12796–800.
18. Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, Lillycrop KA, Burdge GC, McLean C,
dkk. Metilasi promotor gen epigenetik saat lahir dikaitkan dengan
adipositas anak nanti. Diabetes. 2011; 60: 1528–34.
19. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Asal mula obesitas:
memprogram sistem pengaturan nafsu makan. J Physiol. 2005; 565 (Pn 1): 9–17.
20. Begum G, Stevens A, Smith EB, Connor K, Challis JR, Bloomfield F, dkk.
Perubahan epigenetik pada jalur pengatur energi hipotalamus janin sedang
terkait dengan kekurangan gizi ibu dan kelahiran kembar. FASEB J.
2012; 26: 1694–703.
21. Ge ZJ, Liang QX, Hou Y, Han ZM, Schatten H, Sun QY, dkk. Obesitas ibu
dan diabetes dapat menyebabkan perubahan metilasi DNA pada spermatozoa
keturunan pada tikus. Reproduksi Biol Endocrinol. 2014; 12: 29.
22. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, dkk.
Gizi buruk perinatal mempengaruhi metilasi dan ekspresi leptin
gen pada orang dewasa: implikasi untuk memahami sindrom metabolik.
FASEB J. 2011; 25: 3271–8.
23. Lan X, Cretney EC, Kropp J, Khateeb K, Berg MA, Penagaricano F, dkk.
Makanan ibu selama kehamilan menginduksi ekspresi gen dan DNA
perubahan metilasi pada jaringan janin pada domba. Genet Depan. 2013; 4: 49.
24. Li CC, PE Muda, Maloney CA, Eaton SA, Cowley MJ, Buckland ME, dkk.
Obesitas ibu dan diabetes menyebabkan defek metabolik laten dan
perubahan epigenetik yang meluas pada tikus isogenik. Epigenetik. 2013; 8: 602–11.
25. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Protein makanan
pembatasan tikus hamil menginduksi dan suplementasi asam folat mencegah
modifikasi epigenetik ekspresi gen hati pada keturunannya. J Nutr.
2005; 135: 1382–6.
26. Radford EJ, Ito M, Shi H, Corish JA, Yamazawa K, Isganaitis E, dkk. Dalam rahim
efek. Kekurangan gizi mengganggu metilom sperma dewasa
dan metabolisme antargenerasi. Ilmu. 2014; 345 (80): 1255903.
27. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McKnight R, dkk.
Epigenomik: gangguan paparan diet tinggi lemak ibu dalam rahim
ekspresi gen sirkadian perifer pada primata bukan manusia. FASEB J.
2011; 25: 714–26.
28. Suter MA, Ma J, PM Vuguin, Hartil K, Fiallo A, Harris RA, dkk. Dalam rahim
paparan diet tinggi lemak ibu mengubah kode histon epigenetik di a
model murine. Am J Obs Gynecol. 2014; 210: 463 e1–463 e11.
29. Tosh DN, Fu Q, Callaway CW, McKnight RA, McMillen IC, Ross MG, dkk.
Epigenetik dari obesitas terprogram: perubahan pada IGF1 hati tikus IUGR
Ekspresi mRNA dan struktur histon dalam postnatal cepat vs. tertunda
mengejar ketertinggalan. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2010; 299: G1023–9.
30. Sandovici I, Smith NH, Nitert MD, Ackers-Johnson M, Uribe-Lewis S, Ito Y,
dkk. Diet ibu dan penuaan mengubah kontrol epigenetik dari promoterenhancer
interaksi pada gen Hnf4a di pulau pankreas tikus. Proc Natl
Acad Sci US A. 2011; 108: 5449–54.
31. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, Bee G. Investigasi tentang
respons epigenetik transgenerasional menuruni garis jantan pada babi F2. PLoS
Satu. 2012; 7, e30583.
32. Carone BR, Fauquier L, Habib N, Shea JM, Hart CE, Li R, dkk. Secara garis ayah
pemrograman ulang lingkungan transgenerasional yang diinduksi dari metabolik
ekspresi gen pada mamalia. Sel. 2010; 143: 1084–96.
33. Ost A, Lempradl A, Casas E, Weigert M, Tiko T, Deniz M, dkk. Diet ayah
mendefinisikan keadaan kromatin keturunan dan obesitas antargenerasi. Sel.
2014; 159: 1352–64.
34. Martínez D, Pentinat T, Ribó S, Daviaud C, Blok VW, Cebrià J, dkk. Dalam rahim
kekurangan gizi pada tikus jantan memprogram metabolisme lipid hati pada generasi kedua
keturunan yang melibatkan metilasi DNA Lxra yang diubah. Metab Sel.
2014; 19: 941–51.
35. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, dkk. Secara garis ayah
warisan transgenerasional yang diinduksi dari kerentanan terhadap diabetes di
mamalia. Proc Natl Acad Sci AS A. 2014; 111: 1873–8.
36. Grossniklaus U, Kelly WG, Kelly B, Ferguson-Smith AC, Pembrey M, Lindquist
S. Warisan epigenetik transgenerasional: Seberapa pentingkah itu? Nat Rev
Genet. 2013; 14: 228–35.
37. Pembrey M, Saffery R, ​​Bygren LO. Tanggapan transgenerasi manusia terhadap
pengalaman awal kehidupan: dampak potensial pada perkembangan, kesehatan dan
penelitian biomedis. J Med Genet. 2014; 51: 563–72.
38. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Epigenetik dan metil ibu
suplemen mempengaruhi ekspresi gen agouti pada tikus Avy / a. FASEB J.
1998; 12: 949–57.
39. Jirtle RL, Skinner MK. Epigenomik lingkungan dan kerentanan penyakit.
Nat Rev Genet. 2007; 8: 253–62.
40. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, pewarisan Whitelaw E. Epigenetic di
lokus agouti di mouse. Nat Genet. 1999; 23: 314–8.
41. Cropley JE, CM Suter, Beckman KB, Martin DI. Epigenetik garis kuman
modifikasi alel murine A vy dengan suplementasi nutrisi. Proc
Natl Acad Sci AS A. 2006; 103: 17308–12.
42. Hoile SP, Lillycrop KA, Thomas NA, Hanson MA, Burdge GC. Protein makanan
pembatasan selama kehamilan F0 pada tikus menginduksi perubahan transgenerasi
transkriptom hati pada keturunan perempuan. PLoS One. 2011; 6, e21668.
43. Multhaup ML, Seldin MM, Jaffe AE, Lei X, Kirchner H, Mondal P, dkk. Mousehuman
analisis epigenetik eksperimental membuka kedok target diet dan
kewajiban genetik untuk fenotipe diabetes. Metab Sel. 2015; 21: 138–49.
44. Michels KB, Binder AM, Dedeurwaerder S, Epstein CB, Greally JM, Gut I, dkk.
Rekomendasi untuk desain dan analisis epigenom
studi asosiasi. Metode Nat. 2013; 10: 949–55.
45. Dayeh TA, Olsson AH, Volkov P, Almgren P, Rönn T, Ling C. Identifikasi
CpG-SNPs terkait dengan diabetes tipe 2 dan metilasi DNA diferensial
di pulau pankreas manusia. Diabetologia. 2013; 56: 1036–46.
46. ​​Relton CL, Davey Smith G. Pengacakan Mendelian epigenetik dua langkah: a
strategi untuk membangun peran kausal dari proses epigenetik di jalur
untuk penyakit. Int J Epidemiol. 2012; 41: 161–76.
47. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, dkk.
Data asosiasi epigenome melibatkan metilasi DNA sebagai
perantara risiko genetik pada rheumatoid arthritis. Nat Biotechnol.
2013; 31: 142–7.
48. Yuan W, Xia Y, Bell CG, Yet I, Ferreira T, Ward KJ, dkk. Terintegrasi
analisis epigenomik untuk lokus kerentanan diabetes tipe 2 di monozigot
kembar. Nat Commun. 2014; 5: 5719.
49. Nitert MD, Dayeh T, Volkov P, Elgzyri T, Hall E, Nilsson E, dkk. Dampak dari sebuah
intervensi latihan pada metilasi DNA di otot rangka dari tingkat pertama
kerabat pasien diabetes tipe 2. Diabetes. 2012; 61: 3322–32.
50. Gagnon F, Aïssi D, Carrié A, Morange PE, Trégouët DA. Validasi yang kuat dari
hubungan tingkat metilasi di lokus CPT1A dengan tingkat plasma lipid.
J Lipid Res. 2014; 55: 1189–91.
51. Demerath EW, Guan W, Grove ML, Aslibekyan S, Mendelson M, Zhou YH,
dkk. Studi asosiasi epigenome-wide (EWAS) dari BMI, perubahan BMI, dan
lingkar pinggang pada orang dewasa Afrika-Amerika mengidentifikasi beberapa replikasi
lokus. Hum Mol Genet. 2015: ddv161–.
52. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aïssi D, Wahl S, dkk. DNA
metilasi dan indeks massa tubuh: analisis genom. Lanset.
2014; 6736: 1–9.
53. Su S, Zhu H, Xu X, Wang X, Dong Y, Kapuku G, dkk. Metilasi DNA dari
gen LY86 dikaitkan dengan obesitas, resistensi insulin, dan
peradangan. Genet Hum Twin Res. 2014; 17: 183–91.
54. Clarke-Harris R, Wilkin TJ, Hosking J, Pinkney J, Jeffery AN, Metcalf BS, dkk.
Metilasi promotor PGC1α dalam darah pada 5-7 tahun memprediksi adipositas dari
9 sampai 14 tahun (EarlyBird 50). Diabetes. 2014; 63: 2528–37.
55. Guay SP, Brisson D, Lamarche B, Biron S, Lescelleur O, Biertho L, dkk.
Metilasi DNA promotor gen ADRB3 dalam darah dan adiposa viseral
jaringan dikaitkan dengan gangguan metabolisme pada pria. Epigenomik.
2014; 6: 33–43.
56. Agha G, Houseman EA, Kelsey KT, Eaton CB, Buka SL, Loucks EB. Adipositas adalah
terkait dengan profil metilasi DNA di jaringan adiposa. Int J Epidemiol.
2014: 1–11.
57. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R, Mendelson M, Aslibekyan S, Claas SA, dkk.
Studi asosiasi luas epigenome tentang lipid darah puasa dalam genetika
obat penurun lipid dan studi jaringan diet. Sirkulasi. 2014; 130: 565–72.
58. AC Frazier-Wood, Aslibekyan S, Absher DM, Hopkins PN, Sha J, Tsai MY, dkk.
Metilasi pada lokus CPT1A dikaitkan dengan subfraksi lipoprotein
profil. J Lipid Res. 2014; 55: 1324–30.
59. Pfeifferm L, Wahl S, Pilling LC, Reischl E, Sandling JK, Kunze S, dkk. DNA
metilasi gen terkait lipid mempengaruhi kadar lipid darah. Circ Cardiovasc
Genet. 2015.
60. Petersen AK, Zeilinger S, Kastenmüller G, Römisch-Margl W, Brugger M, Peters
A, dkk. Epigenetik bertemu dengan metabolomik: asosiasi luas epigenom
belajar dengan ciri-ciri metabolik serum darah. Hum Mol Genet. 2014; 23: 534–45.
61. Hidalgo B, Irvin MR, Sha J, Zhi D, Aslibekyan S, Absher D, dkk. Epigenom di seluruh
studi asosiasi tentang ukuran puasa glukosa, insulin, dan HOMA-IR
dalam genetika obat penurun lipid dan studi jaringan diet. Diabetes.
2014; 63: 801–7.
62. Dayeh T, Volkov P, Salö S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, dkk. Seluruh genom
Analisis metilasi DNA pulau pankreas manusia dari diabetes tipe 2
dan donor non-diabetes mengidentifikasi gen kandidat yang memengaruhi insulin
sekresi. PLoS Genet. 2014; 10, e1004160.
63. Nilsson E, Jansson PA, Perfilyev A, Volkov P, Pedersen M, Svensson MK, dkk.
Metilasi DNA yang diubah dan ekspresi diferensial dari gen yang memengaruhi
metabolisme dan peradangan pada jaringan adiposa dari subjek dengan tipe 2
diabetes. Diabetes. 2014; 63: 2962–76.
64. Benton MC, Johnstone A, Eccles D, Harmon B, Hayes MT, Lea RA, dkk. Analisis metilasi DNA dalam jaringan adiposa manusia mengungkapkan modifikasi diferensial gen obesitas sebelum dan sesudah bypass lambung dan berat badan.
kerugian. Gen. 2015; 16: 1–21.
65. Bateson P, Gluckman P. Plastisitas dan ketahanan dalam pengembangan dan
evolusi. Int J Epidemiol. 2012; 41: 219–23.
66. Feinberg AP, Irizarry RA, Feinberg AP, Irizarry RA. Evolusi dalam kesehatan dan
obat-obatan Sackler colloquium: variasi epigenetik stokastik sebagai penggerak
kekuatan perkembangan, adaptasi evolusioner, dan penyakit. Proc Natl Acad
Sci US A. 2010; 107 (Suppl): 1757–64.
67. Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​dkk.
Analisis metilasi DNA berskala genom longitudinal pada anak kembar sejak lahir
sampai usia 18 bulan menunjukkan perubahan epigenetik yang cepat pada awal kehidupan dan spesifik pasangan
efek perselisihan. Genome Biol. 2013; 14: R42.
68. Tobi EW, Goeman JJ, Monajemi R, Gu H, Putter H, Zhang Y, dkk. DNA
tanda tangan metilasi menghubungkan paparan kelaparan prenatal dengan pertumbuhan dan
metabolisme. Nat Commun. 2014; 5: 5592.
69. Dominguez-Salas P, Moore SE, Tukang roti MS, Bergen AW, Cox SE, Dyer RA, dkk.
Nutrisi ibu saat konsepsi memodulasi metilasi DNA manusia
epialleles metastable. Nat Commun. 2014; 5: 3746.
70. Quilter CR, Cooper WN, Cliffe KM, Skinner BM, Prentice PM, Nelson L, dkk.
Dampak pada pola metilasi keturunan diabetes kehamilan ibu
mellitus dan hambatan pertumbuhan intrauterine menunjukkan gen umum dan
jalur terkait dengan risiko diabetes tipe 2 berikutnya. FASEB J. 2014: 1–12.
71. Morales E, Pengantin Pria A, Lawlor DA, Relton CL. Metilasi DNA masuk
darah tali pusat yang berhubungan dengan penambahan berat badan kehamilan ibu: hasil dari
kelompok ALSPAC. Catatan Res BMC. 2014; 7: 278.
72. Ruchat SM, Houde AA, Voisin G, St-Pierre J, Perron P, Baillargeon JP, dkk.
Diabetes melitus gestasional secara epigenetik mempengaruhi gen secara dominan
terlibat dalam penyakit metabolisme. Epigenetik. 2013; 8: 935–43.
73. Liu X, Chen Q, Tsai HJ, Wang G, Hong X, Zhou Y, dkk. Keibuan
indeks massa tubuh prakonsepsi dan DNA darah tali pusat keturunan
metilasi: eksplorasi asal usul penyakit pada kehidupan awal. Lingkungan Mol
Mutagen. 2014; 55: 223–30.
74. Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF, dkk.
Bayi baru lahir dari orang tua obesitas telah mengubah pola metilasi DNA di
gen yang dicetak. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 650–7.
75. Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, Ribel-Madsen R, Yang B, Lara E, dkk.
Pengaruh pemberian makan berlemak tinggi jangka pendek pada DNA seluruh genom
metilasi pada otot rangka pria muda yang sehat. Diabetologia.
2012; 55: 3341–9.
76. Gillberg L, Jacobsen SC, Rönn T, Brøns C, Vaag A.PPARGC1A DNA
metilasi dalam jaringan adiposa subkutan pada subjek dengan berat lahir rendah–
dampak dari pemberian makan berlemak tinggi selama 5 hari. Metabolisme. 2014; 63: 263–71.
77. Huang YT, Maccani JZJ, Hawley NL, Wing RR, Kelsey KT, McCaffery JM.
Pola epigenetik dalam pengelola penurunan berat badan yang sukses: studi percontohan. Int J
Obes (Lond). 2015; 39: 865–8.
78. Barres R, Kirchner H, Rasmussen M, Yan J, Kantor FR, Krook A, Näslund E,
Zierath JR. Penurunan berat badan setelah operasi bypass lambung pada manusia yang mengalami obesitas
merombak metilasi promotor. Rep. Sel 2013: 1–8.
79. Ahrens M, Ammerpohl O, von Schönfels W, Kolarova J, Bens S, Itzel T, dkk.
Analisis metilasi DNA pada penyakit hati berlemak non-alkohol menunjukkan
tanda tangan khusus penyakit dan remodeling setelah operasi bariatrik.
Metab Sel. 2013; 18: 296–302.
80. Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Pelatihan latihan dan metilasi DNA
pada manusia. Acta Physiol (Oxf). 2014; 213: 39–59.
81. Lindholm ME, Marabita F, Gomez-Cabrero D, Rundqvist H, Ekström TJ,
Tegnér J, dkk. Analisis integratif mengungkapkan pemrograman ulang terkoordinasi
dari epigenom dan transcriptome di otot rangka manusia setelahnya
latihan. Epigenetik. 2014; 9: 1557–69.
82. Denham J, O'Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Perubahan leukosit
methylome dan efeknya pada gen terkait kardiovaskular setelah olahraga.
J Appl Physiol. 2014: jap.00878.2014.
83. Rowlands DS, Halaman RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, dkk.
Jaringan terintegrasi multi-omic menghubungkan metilasi DNA dan miRNA dengan
plastisitas otot rangka terhadap olahraga kronis pada obesitas diabetes tipe 2.
Physiol Genomics. 2014; 46: 747–65.
84. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, von Schonfels W, Ahrens M,
dkk. Obesitas mempercepat penuaan epigenetik pada hati manusia. Proc Natl Acad
Sci. 2014; 111: 15538–43.
85. Almén MS, Nilsson EK, Jacobsson JA, Kalnina I, Klovins J, Fredriksson R, dkk.
Analisis seluruh genom mengungkapkan penanda metilasi DNA yang bervariasi
usia dan obesitas. Gen. 2014.; 548: 61–7
86. Houseman EA, Molitor J, Marsit CJ. Penyesuaian campuran sel bebas referensi
dalam analisis data metilasi DNA. Bioinformatika. 2014; 30: 1431–9.
87. Wells JC. Penilaian kritis hipotesis respons adaptif prediktif.
Int J Epidemiol. 2012; 41: 229–35.
88. Williams-Wyss O, Zhang S, MacLaughlin SM, Kleemann D, Walker SK, Suter
CM, dkk. Nomor embrio dan kekurangan gizi perikonsepsi di
domba memiliki efek berbeda pada epigenotipe adrenal, pertumbuhan, dan
pengembangan. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307: E141–50.
89. Zhang S, Rattanatray L, Morrison JL, Nicholas LM, Lie S, McMillen IC.
Obesitas ibu dan asal mula obesitas masa kanak-kanak: menimbang
manfaat dan biaya penurunan berat badan ibu dalam perikonsepsi
periode untuk keturunan. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 585749.
90. Zhang S, Williams-Wyss O, MacLaughlin SM, Walker SK, Kleemann DO, Suter
CM, dkk. Kekurangan gizi ibu selama minggu pertama setelah pembuahan
menghasilkan penurunan ekspresi mRNA reseptor glukokortikoid di
tidak adanya hipermetilasi GR ekson 17 di hipofisis janin akhir-akhir ini
kehamilan. J Dev Orig Heal Dis. 2013; 4: 391–401.
91. Lie S, Morrison JL, Williams-Wyss O, Suter CM, Humphreys DT, Ozanne SE,
dkk. Program kurang gizi perikonsepsi mengubah pensinyalan insulin
molekul dan microRNA di otot rangka pada janin tunggal dan kembar
domba. Biol Reprod. 2014; 90: 5.
92. Van Straten EM, van Meer H, Huijkman NC, van Dijk TH, Baller JF, Verkade
HJ, dkk. Aktivasi reseptor X hati janin secara akut menginduksi lipogenesis tetapi
tidak mempengaruhi respon lipid plasma untuk diet tinggi lemak pada tikus dewasa. Am J
Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297: E1171–8.
93. Fernandez-Twinn DS, Alfaradhi MZ, Martin-Gronert MS, Duque-Guimaraes
DE, Piekarz A, Ferland-McCollough D, dkk. Downregulasi IRS-1 in
jaringan adiposa keturunan tikus gemuk diprogram sel secara otonom
melalui mekanisme pasca-transkripsi. Mol Metab.
2014; 3: 325–33.
94. Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG. Hipermetilasi yang diinduksi diet pada
agouti kuning layak tidak diwarisi secara transgenerasional melalui betina.
FASEB J. 2007; 21: 3380–5.
95. Ge ZJ, Luo SM, Lin F, Liang QX, Huang L, Wei YC, dkk. Metilasi DNA masuk
oosit dan hati tikus betina dan keturunannya: efek diet tinggi lemak diinduksi
kegemukan. Perspektif Env Heal. 2014; 122: 159–64.
96. Ollikainen M, Ismail K, Gervin K, Kyllönen A, Hakkarainen A, Lundbom J, dkk.
Perubahan metilasi DNA darah seluruh genom pada elemen pengatur
dan daerah heterokromatik pada kembar monozigot yang bertentangan dengan obesitas
dan lemak hati. Epigenetika Klinik. 2015; 7: 1-13.

Sejarah Pengobatan Fungsional Online
UJIAN OBAT FUNGSIONAL ONLINE 24 • 7

Sejarah Online
SEJARAH ONLINE 24 /7
PESAN ONLINE 24/7