Hubungan Antara Inflamasi dan Depresi | El Paso, TX Dokter Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Hubungan Antara Inflamasi dan Depresi

Satu hipotesis standar depresi adalah bahwa individu yang depresi memiliki kekurangan reseptor monoamina di dalam tubuh, yang pada gilirannya menyebabkan berkurangnya tingkat neurotransmitter, seperti serotonin dan norephinephrine, di otak. Tetapi semakin banyak bukti yang mendukung bahwa setidaknya beberapa jenis depresi mungkin juga terkait dengan peradangan tingkat rendah yang berkelanjutan dalam tubuh.

Penelitian sebelumnya telah menghubungkan depresi dengan tingkat penanda inflamasi yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan orang yang tidak depresi. Ketika individu diberi sitokin pro-inflamasi, mereka melaporkan mengalami lebih banyak gejala depresi dan kecemasan. Peradangan kronis tingkat tinggi karena masalah kesehatan, termasuk kondisi nyeri kronis, juga terkait dengan tingginya tingkat depresi. Bahkan pencitraan otak pasien dengan depresi menunjukkan scan otak mereka telah meningkatkan peradangan saraf. Jika tubuh Anda dalam keadaan peradangan, melawan flu biasa atau influenza, Anda dapat mengalami gejala tumpang tindih dengan depresi, termasuk tidur terganggu, suasana hati tertekan, kelelahan, berkabut berkabut dan gangguan konsentrasi.

Sebuah studi baru yang diterbitkan dalam The Journal of Clinical Psychiatry mendukung asumsi bahwa peningkatan peradangan mungkin memainkan peran dalam depresi. Studi besar menganalisis data dari 14,275 orang yang telah diwawancarai antara 2007 dan 2012 menggunakan Patient Health Questionnaire, atau PHQ-9, untuk menyaring depresi dan mengambil sampel darah. Mereka menemukan bahwa orang yang mengalami depresi memiliki tingkat 46 persen lebih tinggi dari protein C-reaktif, atau CRP, penanda penyakit peradangan, dalam sampel darah mereka sendiri. Penelitian ini hanya mampu membangun hubungan antara peradangan dan depresi tetapi bukan sebab-akibat, meskipun itu menegaskan hubungan depresi dengan tingkat peradangan yang tinggi yang diukur melalui CRP.

Teori bahwa depresi dapat dipandang sebagai gangguan psikoneuroimunologis juga dapat membantu menjelaskan mengapa upaya untuk mengurangi peradangan kronis dalam tubuh juga meningkatkan dan membantu mencegah depresi. Tujuan artikel di bawah ini adalah untuk mendemonstrasikan serta membahas peran peradangan dalam depresi secara menyeluruh. Lebih jauh lagi, artikel ini akan mendeskripsikan keharusan evolusi untuk target pengobatan modern, termasuk diskusi tentang phytocannabinoids dan hubungan mereka dengan pengobatan berbagai masalah kesehatan, termasuk nyeri kronis gejala.

Peranan Inflamasi dalam Depresi: dari Imperatif Evolusi ke Target Perlakuan Modern

Abstrak

Crosstalk antara jalur peradangan dan neurocircuits di otak dapat menyebabkan respon perilaku, seperti penghindaran dan alarm, yang kemungkinan telah memberikan manusia purba dengan keuntungan evolusi dalam interaksi mereka dengan patogen dan predator. Namun, di zaman modern, interaksi antara peradangan dan otak seperti itu mendorong perkembangan depresi dan dapat berkontribusi terhadap ketidaksiapan terhadap terapi antidepresan saat ini. Data terbaru telah menjelaskan mekanisme dimana sistem imun bawaan dan adaptif berinteraksi dengan neurotransmitter dan neurocircuits untuk mempengaruhi risiko depresi. Di sini, kami merinci pemahaman kami saat ini tentang jalur ini dan mendiskusikan potensi terapeutik penargetan sistem kekebalan untuk mengobati depresi.

pengantar

Depresi adalah gangguan yang menghancurkan, melanda hingga 10% dari populasi orang dewasa di Amerika Serikat dan merupakan salah satu penyebab utama kecacatan di seluruh dunia1. Meskipun perawatan yang efektif tersedia, sekitar sepertiga dari semua pasien dengan depresi gagal untuk menanggapi terapi antidepresan konvensional2, semakin berkontribusi pada beban global penyakit. Dengan demikian, ada kebutuhan mendesak untuk kerangka kerja konseptual baru untuk memahami perkembangan depresi untuk mengembangkan perawatan yang lebih baik. Dalam Tinjauan ini, kami menguraikan data yang muncul yang mengarah ke sistem kekebalan - dan, khususnya, respon inflamasi - sebagai penyumbang potensial penting untuk patofisiologi depresi. Kami pertama mempertimbangkan asal-usul gagasan ini dari perspektif evolusi, memeriksa keuntungan dari perilaku depresif dalam konteks respon imun tuan rumah untuk patogen, predator dan sejenis dalam lingkungan leluhur. Peran penting dari stres psikososial di dunia modern kemudian diperiksa, menyoroti aktivasi inflammasome dan perdagangan sel kekebalan tubuh sebagai mekanisme baru dimana sinyal inflamasi yang dipicu stres dapat ditularkan ke otak. Neurotransmitter dan neurocircuits yang menjadi target respon inflamasi juga dieksplorasi diikuti dengan pemeriksaan interaksi otak-imun sebagai faktor risiko dan ketahanan untuk depresi. Akhirnya, interaksi ini didiskusikan sebagai landasan untuk era baru terapi yang menargetkan sistem kekebalan untuk mengobati depresi, dengan fokus pada bagaimana biomarker imunologi dapat digunakan untuk mempersonalisasi perawatan.

Sebuah Perspektif Evolusioner

Data dari manusia dan hewan laboratorium memberikan bukti kuat bahwa neurocircuitry terkait stres dan kekebalan membentuk sistem terintegrasi yang berevolusi untuk melindungi organisme dari berbagai ancaman lingkungan. Sebagai contoh, dalam konteks stressor laboratorium yang memerlukan menyampaikan pidato ke panel menghakimi yang diduga 'ahli perilaku', subjek mengalami respon 'melawan atau lari' klasik yang ditandai dengan peningkatan denyut jantung dan tekanan darah serta pada kortisol. dan katekolamin. Tetapi sesuatu yang lain terjadi di dalam tubuh yang menuntut penjelasan yang lebih dalam. Stresor ini mengaktifkan jalur inflamasi kunci dalam sel mononuklear darah perifer, termasuk aktivasi faktor faktor transkripsi-κB (NF-κB), dan mengarah ke peningkatan yang ditandai dalam tingkat sirkulasi sitokin pro-inflamasi, seperti interleukin-6 (IL- 6) 3,4. Pada intinya, tubuh meningkatkan respons imun bukan melawan patogen, tetapi melawan ancaman terhadap harga diri subjek. Selain itu, individu yang berisiko tinggi mengalami depresi (misalnya, mereka yang pernah mengalami trauma awal kehidupan) menunjukkan peningkatan respons inflamasi terhadap stres laboratorium seperti itu dibandingkan dengan individu berisiko rendah 3. Selain itu, semakin besar respon inflamasi terhadap stres psikososial, semakin mungkin subjeknya adalah mengembangkan depresi selama bulan-bulan berikutnya5. Dua pertanyaan segera muncul: mengapa stimulus tanpa patogen menginduksi respons inflamasi, dan mengapa respons ini mendorong perkembangan depresi?

Pertahanan dan Depresi Tuan Patogen

Tidak ada jawaban yang koheren untuk pertanyaan-pertanyaan ini jelas jika kekebalan dipandang hanya sebagai sistem fisiologis dalam tubuh. Namun, ketika dilihat dari kemunduran jutaan tahun evolusi bersama antara mamalia dan dunia mikroorganisme dan parasit, bias peradangan manusia yang terpapar oleh stres laboratorium dan tercermin dalam hubungan antara aktivasi kekebalan dan depresi tidak hanya membuat adaptasi yang akan segera terjadi. rasa tetapi juga memberikan wawasan tentang paradoks jauh di dalam hati depresi itu sendiri; yaitu, mengapa alel genetik yang paling sering dikaitkan dengan depresi begitu umum di kolam gen modern 6 (Gambar 1)

Gambar-1-Evolutionary-Legacy-of-an-Inflamasi-Bias.png
Gambar 1: Evolusi warisan dari bias inflamasi. Tekanan evolusioner awal yang berasal dari interaksi manusia dengan patogen, predator dan individu manusia (seperti saingan) menghasilkan bias peradangan yang termasuk rangkaian terpadu respon imunologi dan perilaku yang menghemat energi untuk melawan infeksi dan penyembuhan luka, sambil mempertahankan kewaspadaan terhadap serangan. Bias inflamasi ini diyakini telah ditahan selama evolusi manusia dengan paparan organisme patogenik yang minimal patogenik di lingkungan tradisional (yaitu, pedesaan) yang menghasilkan respon imunologi yang ditandai oleh induksi sel T regulator (TREG), peraturan Sel B (BREG) dan makrofag M2 immunoregulator serta produksi sitokin anti-inflamasi interleukin-10 (IL-10) dan mengubah growth factor-β (TGFβ). Di zaman modern, lingkungan perkotaan yang bersih dari masyarakat yang lebih maju penuh dengan tantangan psikologis tetapi umumnya kurang dalam jenis tantangan infeksi yang merupakan sumber utama morbiditas dan mortalitas di sebagian besar evolusi manusia. Dengan tidak adanya pemeriksaan dan keseimbangan imunologi tradisional, tantangan psikologis dunia modern memicu reuniologi imunologi dan perilaku leluhur yang mewakili tanggung jawab yang diputuskan, seperti tingginya tingkat berbagai gangguan terkait peradangan termasuk depresi.

Sebagian besar teori depresi yang adaptif berfokus pada manfaat potensial dari gejala depresi untuk hubungan dengan manusia lain7. Namun, model terbaru telah mengalihkan fokus dari hubungan dengan orang lain, ke hubungan - baik merugikan dan menguntungkan - dengan patogen6,8. Teori-teori ini, yang didukung oleh bukti konvergen (BOX 1), mengandaikan bahwa manusia modern telah mewarisi bias genomik terhadap peradangan karena respons ini - dan gejala depresi yang dipromosikannya - meningkatkan kelangsungan hidup dan reproduksi pejamu di lingkungan yang sangat patogenik di mana manusia berevolusi6 . Dari perspektif teoritis ini, setidaknya beberapa kerentanan manusia terhadap depresi berevolusi dari repertoar perilaku - sering disebut sebagai 'perilaku penyakit' - yang mempromosikan kelangsungan hidup tuan rumah dalam menghadapi infeksi. Memang, telah dihipotesiskan bahwa penghindaran sosial dan anhedonia karakteristik depresi berfungsi untuk mengerahkan sumber daya energi untuk memerangi infeksi dan penyembuhan luka, sedangkan karakteristik hypervigilance gangguan kecemasan, umumnya komorbiditas dengan depresi, memberikan perlindungan dari serangan dan paparan patogen berikutnya6,9. Bahkan tekanan psikologis dapat dipahami dari perspektif teoritis ini, mengingat bahwa sebagian besar stresor yang dihadapi oleh mamalia selama waktu evolusinya berakibat pada risiko yang melekat dalam perburuan, diburu atau bersaing untuk akses atau status reproduktif. Dalam semua keadaan ini, risiko invasi patogen - dan kematian berikutnya akibat infeksi - sangat meningkat akibat melukai. Dalam lingkungan leluhur, hubungan antara persepsi stres dan risiko cedera berikutnya cukup dapat diandalkan bahwa evolusi menyukai organisme yang secara tergesa-gesa mengaktifkan sistem peradangan sebagai respons terhadap beragam ancaman dan tantangan lingkungan (termasuk stres psikososial), bahkan jika aktivasi ini sering 'alarm palsu' (REF. 6).

Hipotesis Pencegahan Bom Pathogen Depresi

Beberapa garis bukti mendukung gagasan bahwa evolusi dan ketekunan alel risiko risiko dan gejala depresi pada populasi manusia didasarkan pada relevansinya dengan 'pertahanan tuan rumah patogen'. Bukti ini termasuk:

  • Sampai saat ini, sekitar 50% manusia meninggal karena penyebab infeksi sebelum dewasa, sehingga memberikan tekanan selektif yang kuat untuk alel genetik yang meningkatkan pertahanan host124.
  • Sebagai hasil dari tekanan selektif yang kuat, interaksi mikroba telah menjadi pendorong utama evolusi manusia125.
  • Pola aktivasi inflamasi yang terkait dengan depresi mempromosikan kelangsungan hidup di lingkungan yang sangat patogen sambil meningkatkan kematian dalam kondisi sanitasi umum di negara maju126.
  • Alel risiko replikasi terbaik untuk depresi memiliki efek proteksi pro-inflamasi dan / atau anti-patogen atau telah terlibat dalam perilaku sosial yang cenderung mengurangi paparan patogen6.
  • Faktor risiko lingkungan untuk pengembangan depresi (yaitu, stres psikososial, kesulitan hidup awal, obesitas dan makanan olahan-makanan) secara seragam pro-inflamasi13.
  • Paparan sitokin pro-inflamasi menghasilkan sindrom penyakit dengan gejala yang tumpang tindih dengan gejala depresi dan yang dapat diperbaiki dengan pengobatan dengan antidepresan23. Selain itu, onset depresi sering keliru dengan perkembangan penyakit, dan gejala
  • terkait dengan infeksi sering keliru dengan timbulnya depresi127.
  • Paparan sitokin kronis menghasilkan kombinasi penarikan dan / atau konservasi energi, kecemasan dan / atau perilaku hypervigilance dan emosi yang umumnya hidup berdampingan di depression6,9.
  • Gejala yang disebarkan oleh perilaku depresi dan penyakit - seperti hipertermia dan berkurangnya ketersediaan zat besi - yang tidak memiliki nilai sosial apa pun dapat memiliki efek anti-patogen yang kuat6.

The 'patogen host pertahanan' hipotesis depresi juga dapat memberikan wawasan tentang peningkatan dua kali lipat dalam depresi pada wanita dibandingkan dengan pria, terutama selama tahun-tahun reproduksi10. Data terbaru menunjukkan bahwa wanita lebih sensitif terhadap efek perilaku peradangan, menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam suasana hati depresi dibandingkan pria setelah paparan endotoksin meskipun besarnya sama di sitokin (IL-6 dan tumor necrosis factor (TNF)) tanggapan 11. Wanita juga menunjukkan kemungkinan yang lebih besar daripada pria untuk mengembangkan depresi dalam menanggapi dosis standar interferon-α (IFNα) 12. Dengan menjadi lebih peka terhadap gejala-gejala depresi yang diinduksi oleh peradangan, para wanita mungkin memperoleh manfaat lebih banyak dari perlindungan yang diberikan oleh gejala-gejala ini dalam hal memerangi infeksi, menyembuhkan luka dan menghindari paparan patogen selanjutnya. Mengingat dampak negatif yang potensial dari peradangan pada keberhasilan reproduksi (misalnya, dengan mengurangi kesuburan dan gangguan laktasi), peningkatan gejala depresi pada wanita di sepanjang waktu evolusi mungkin telah memberi wanita usia reproduktif keuntungan dalam mengatasi dan menghindari patogen dan terkait peradangan, dengan peningkatan gangguan depresi menjadi trade-off terakhir di zaman modern.

Kebesaran Modern dari Bias Inflamasi

Prevalensi penyakit autoimun, alergi dan inflamasi telah meningkat tajam dalam 100 tahun terakhir, dan tingkat dari kondisi ini mengikuti lintasan ke atas yang sama dalam masyarakat yang bertransisi dari tradisional (yaitu, pedesaan) menjadi modern (yaitu, perkotaan) cara hidup13 . Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa pola disregulasi imun yang luas ini dapat diakibatkan oleh gangguan dalam hubungan kita dan / atau kontak dengan berbagai mikroorganisme dan parasit immunoregulatori yang berkembang bersamaan, non-mematikan, terutama komensal dan symbiote di mikrobiota usus, kulit dan rongga hidung dan mulut, yang ada di mana-mana di lingkungan alam di mana manusia berevolusi14. Meskipun sangat berbeda, organisme ini (sering disebut sebagai 'teman lama') berbagi kecenderungan untuk mengurangi peradangan dan menekan sel imun efektor melalui induksi IL-10 dan mengubah growth factor-β (TGFβ) sambil mempromosikan pengembangan anti-inflamasi. populasi sel imun inflamasi, seperti sel makrofag dan sel T (TReg) yang diaktifkan secara bergantian (juga disebut sebagai 'M2') dan sel B regulator 13,14 (Gambar 1). Karena berbagai perubahan budaya, termasuk hilangnya paparan keragaman mikroba dengan munculnya praktik sanitasi, manusia modern sekarang kekurangan input imunoregulasi ini - terutama selama masa bayi dan masa kanak-kanak. Akibatnya, kita menemukan diri kita dalam kondisi bias inflamasi yang diperburuk, dengan kondisi tertentu yang menimpa setiap individu yang diberikan sebagian besar hasil dari predisposisi genetik dan lingkungan (misalnya, psikososial) eksposur 13,14, akhirnya akuntansi untuk co-morbiditas tinggi antara depresi dan autoimun. , gangguan alergi dan inflamasi13,15.

Inflamasi dan Depresi

Data yang mendukung peran peradangan pada depresi sangat luas dan termasuk temuan yang menjangkau paradigma eksperimental. Pasien dengan gangguan depresi mayor menunjukkan semua fitur kardinal respon inflamasi, termasuk peningkatan ekspresi sitokin pro-inflamasi dan reseptornya dan peningkatan tingkat reaktan fase akut, kemokin dan molekul adhesi terlarut dalam darah perifer dan cairan serebrospinal (CSF). 16,17. Profil ekspresi gen darah tepi yang konsisten dengan genotip makrofag 'M1' pro-inflamasi dan representasi berlebihan dari IL-6, IL-8 dan tipe I jalur signasi yang diinduksi IFN juga telah dijelaskan 18 – 20. Selain itu, peningkatan ekspresi dari berbagai gen dan protein imun bawaan, termasuk IL-1β, IL-6, TNF, Toll-like receptor 3 (TLR3) dan TLR4, telah ditemukan pada sampel otak post-mortem dari korban bunuh diri yang mengalami depresi16,18,19,21. Meta-analisis literatur menyimpulkan bahwa darah perifer IL-1β, IL-6, TNF dan C-reactive protein (CRP) adalah biomarker peradangan yang paling dapat diandalkan pada pasien dengan depression16. Polimorfisme pada gen-gen sitokin inflamasi, termasuk yang mengkode IL-1β, TNF dan CRP, juga dikaitkan dengan depresi dan responsnya terhadap pengobatan22. Selain itu, gen lain yang terlibat dalam depresi berasal dari meta-analisis studi asosiasi genom-lebar telah dikaitkan dengan respon imun dan respon terhadap patogen termasuk TNF6 (BOX 1). Administrasi sitokin inflamasi (misalnya, IFNα) atau induser mereka (misalnya, endotoksin atau vaksinasi tifoid) untuk individu yang tidak depresi menyebabkan gejala depresi23 – 26. Selanjutnya, blokade sitokin, seperti TNF, atau komponen jalur pensinyalan inflamasi, seperti siklooksigenase 2, telah terbukti mengurangi gejala depresi pada pasien dengan penyakit medis, termasuk rheumatoid arthritis, psoriasis dan kanker, serta pada pasien dengan gangguan depresif27 – 29.

Saat bidang ini semakin matang, semakin jelas bahwa penanda inflamasi meningkat tidak hanya pada subkelompok pasien dengan depresi30,31 tetapi juga pada pasien dengan gangguan neuropsikiatri lainnya termasuk gangguan kecemasan dan skizofrenia32,33. Selain itu, seperti yang dijelaskan di bawah, mungkin lebih akurat untuk mengkarakterisasi dampak peradangan pada perilaku yang tidak sepenuhnya terkait dengan depresi tetapi dengan dimensi gejala spesifik di seluruh diagnosis yang sejalan dengan kerangka Kriteria Domain Riset yang diajukan oleh National Institute of Mental Health (Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS). Gejala-gejala ini, termasuk sistem valensi positif dan negatif, berhubungan dengan perubahan motivasi dan aktivitas motorik (anhedonia, kelelahan dan gangguan psikomotorik) dan peningkatan sensitivitas ancaman (kecemasan, gairah, dan alarm) 34. Akhirnya, peradangan telah dikaitkan dengan pengobatan antidepresan non-responsif9,32,35-37. Misalnya, dalam penelitian terbaru, 45% pasien dengan non-respons terhadap antidepresan konvensional menunjukkan CRP> 3 mg L-1 (REF. 30), yang dianggap sebagai indikasi tingkat inflamasi yang tinggi berdasarkan yang diterima secara luas. titik potong 38. Namun, perlu dicatat, persentase pasien dengan kadar CRP tinggi dapat bervariasi sesuai fungsi populasi yang diteliti, dengan persentase lebih tinggi pada pasien dengan depresi dan resistensi pengobatan, penganiayaan masa kanak-kanak, penyakit medis, dan sindrom metabolik.

Pathway Immune Terlibat dalam Depresi

Inflammasomes: Stres dalam Terjemahan

Paparan stres psikososial adalah salah satu prediktor yang paling kuat dan dapat direproduksi dari perkembangan depresi pada manusia dan merupakan jalur eksperimental utama untuk perilaku depresif seperti pada hewan laboratorium. Dengan demikian, pengamatan bahwa paparan stressor laboratorium psikososial dapat mengaktifkan respons peradangan pada manusia adalah terobosan besar dalam menghubungkan peradangan ke depression3,4. Pertanyaan penting untuk lapangan, bagaimanapun, adalah dengan mekanisme apa stres diterjemahkan ke dalam peradangan? Meskipun banyak perhatian telah diberikan pada jalur neuroendokrin yang dipicu stres, termasuk aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) dan sistem saraf simpatis (SNS), keduanya memiliki fungsi imunomodulator39, fokus baru-baru ini telah bergeser ke arah inflammasomes, yang mungkin merupakan antarmuka imunologi penting antara stres dan radang40 (Gambar 2). Inflammasomes adalah kompleks protein cytosolic yang terbentuk dalam sel-sel myeloid sebagai respons terhadap mikroorganisme patogen dan non-patogenik atau stres 'steril'. Majelis inflammasome mengarah ke aktivasi caspase 1, yang kemudian memecah bentuk prekursor IL-1β dan IL-18 ke dalam sitokin aktif41. Mengingat sifat stres psikososial yang relatif steril, kepentingan utama telah diarahkan untuk memahami bagaimana aktivasi inflamasi pada depresi dapat dipicu oleh pola molekuler terkait kerusakan endogen (DAMP), termasuk ATP, protein kejutan panas (HSP), asam urat, mobilitas tinggi. kotak grup 1 (HMGB1) dan berbagai molekul yang terkait dengan stres oksidatif. Memang, semua DAMP ini diinduksi oleh stres psikologis dan campuran (yaitu, psikologis dan fisiologis) yang digunakan dalam model hewan depresi42; efek yang sebagian dimediasi oleh pelepasan katekolamin43 yang dipicu oleh stres. Selain itu, penelitian pada hewan laboratorium menunjukkan bahwa stres ringan kronis mengaktifkan NOD-, LRR dan pyrin yang mengandung protein 3 (NLRP3) inflammasome, yang dikenal baik untuk merespon DAMPs44,45. Blokade NLRP3 membalikkan peningkatan stres yang diinduksi pada IL-1β di darah perifer dan otak, sementara juga membatalkan perilaku depresif seperti di mice45. Menariknya, NLRP3 inflammasome upregulation dan caspase-mediated cleavage dari reseptor glukokortikoid dapat menyebabkan resistensi terhadap efek glukokortikoid, yang merupakan salah satu hormon anti-inflamasi yang paling kuat di dalam tubuh46,47. Stress-induced glukokortikoid resistensi adalah kelainan biologis yang ditandai dengan baik pada pasien dengan gangguan depresi mayor dan telah dikaitkan dengan peningkatan inflamasi48,49.

Gambar 2 Mengirimkan Stres Induced Sinyal Peradangan | El Paso, TX Chiropractor
Gambar 2: Mengirimkan sinyal inflamasi yang dipicu oleh stres ke otak. Dalam konteks stres psikososial, katekolamin (seperti noradrenalin) yang dilepaskan oleh serat sistem saraf simpatis diaktifkan merangsang produksi sumsum tulang dan pelepasan sel myeloid (misalnya, monosit) yang memasuki pinggiran di mana mereka menghadapi kerusakan akibat stres yang disebabkan molekuler pola (DAMP), bakteri dan produk bakteri seperti pola molekuler terkait mikroba (MAMPs) bocor dari usus. DAMP dan MAMP ini kemudian mengaktifkan jalur sinyal inflamasi seperti faktor-κB nuklir (NF-κB) dan NOD-, LRR-dan pyrin yang mengandung protein 3 (NLRP3) inflammasome. Stimulasi NLRP3 pada gilirannya mengaktifkan caspase 1, yang mengarah pada produksi interleukin dewasa-1β (IL-1β) dan IL-18 sementara juga membelah reseptor glukokortikoid yang berkontribusi terhadap resistensi glukokortikoid. Aktivasi NF-κB menstimulasi pelepasan sitokin pro-inflamasi lainnya termasuk tumor necrosis factor (TNF) dan IL-6, yang bersama dengan IL-1β dan IL-18 dapat mengakses otak melalui rute humoral dan neural. Stres psikososial juga dapat menyebabkan aktivasi mikroglia menjadi fenotipe pro-inflamasi M1, yang melepaskan ligan CC-chemokine 2 (CCL2) yang pada gilirannya menarik sel-sel myeloid yang diaktifkan ke otak melalui rute seluler. Sekali di otak, makrofag yang diaktifkan dapat mengabadikan respon inflamasi sentral. ASC, protein speck-like yang mengandung apoptosis yang mengandung CARD; HMGB1, kotak grup mobilitas tinggi 1; HSP, protein kejutan panas; LPS, lipopolisakarida; TLR, reseptor Toll-like.

Mendukung peran potensial dari inflamasi NLRP3 dalam depresi manusia adalah data yang menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi NLRP3 dan caspase 1 dalam sel-sel mononuklear darah perifer pasien dengan depresi dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi darah IL-1β dan IL-18, yang pada gilirannya berkorelasi dengan keparahan depresi19,50. Selain itu, DAMP yang diketahui mengaktifkan NLRP3 meningkat pada pasien dengan gangguan mood, dengan contoh termasuk HSP, spesies oksigen reaktif dan penanda stres oksidatif lainnya seperti xanthine oxidase, peroxides dan F2-isoprostanes51 – 53. Akhirnya, ada peningkatan minat dalam peran potensial dari mikrobioma usus dalam pengaturan suasana hati, yang mungkin dimediasi sebagian oleh inflammasomes54. Sesungguhnya, bakteri komensal non-patogen dan pola molekuler yang terkait dengan mikroba (MAMPs) dalam usus dapat bocor ke sirkulasi perifer selama stres dan mengaktifkan inflammasomes55, sebuah proses yang dimediasi oleh SNS dan katekolamin56 (Gambar 2). Sebagai catatan, peningkatan yang ditimbulkan oleh stres pada IL-1β dan IL-18 dilemahkan dengan memperlakukan hewan dengan antibiotik atau penetralisir lipopolisakarida (LPS), yang menunjukkan pentingnya komposisi mikrobioma usus dan permeabilitas usus pada respon inflamasi yang dipicu oleh stres, 55. Secara bersama-sama, data ini mendukung gagasan bahwa inflammasome dapat menjadi titik imunologi kunci dari integrasi sinyal bahaya yang diinduksi stres yang pada akhirnya mendorong respon inflamasi yang relevan dengan depresi.

Mengirimkan Sinyal Peradangan ke Otak

Selain peningkatan ekspresi sitokin imun bawaan dan TLRs dalam sampel otak post-mortem dari korban bunuh diri dengan depresi, bukti aktivasi mikroglial dan astroglial di beberapa daerah otak termasuk korteks frontal, korteks cingulate anterior (ACC) dan talamus dalam studi post-mortem pasien dengan depresi telah dijelaskan57 – 59,60. Selain itu, penelitian neuroimaging yang terkendali dengan baik menggunakan positron emission tomography (PET) dan pelacak radiolabelled untuk protein translocator (TSPO) - yang diekspresikan dalam mikroglia aktif, makrofag dan astrosit - mengungkapkan peningkatan aktivasi kekebalan pada otak pasien dengan depresi mayor. gangguan dibandingkan dengan subyek kontrol61. Dari catatan, tidak semua penelitian telah mengungkapkan peningkatan TSPO yang mengikat pada pasien dengan depresi, mungkin karena efek obat dan / atau kurangnya subjek dengan peningkatan inflamasi61,62. Namun, data dari pemberian endotoksin kepada sukarelawan yang sehat menunjukkan bahwa ligos TSPO yang dinamai radiolabelled dapat dengan mudah mengidentifikasi aktivasi seluler di beberapa wilayah otak setelah stimulus kekebalan perifer yang kuat63.

Bekerja dari hewan percobaan laboratorium telah dijelaskan beberapa jalur melalui mana sinyal-sinyal inflamasi dapat ditularkan dari pinggiran ke otak (Gambar. 2). Data ini mendukung gagasan bahwa respons peradangan di jaringan perifer dapat mendorong peradangan di otak yang mengarah ke depresi. Banyak dari pekerjaan awal berfokus pada bagaimana sitokin inflamasi, yang merupakan molekul yang relatif besar, dapat melewati sawar darah otak (BBB) ​​dan mempengaruhi fungsi otak64. Dua jalur utama telah dijelaskan: 'jalur humoral', yang melibatkan jalur sitokin melalui daerah yang bocor di BBB, seperti organ circumventricular, dan pengikatan sitokin ke molekul transportasi jenuh pada BBB; dan 'jalur saraf', yang melibatkan pengikatan sitokin ke serabut saraf aferen perifer, seperti saraf vagus, yang pada gilirannya merangsang serat katekolaminergik menaik di otak dan / atau diterjemahkan kembali menjadi sinyal sitokin sentral 16. Baru-baru ini, bagaimanapun, perhatian telah bergeser ke jalur ketiga yang disebut sebagai 'jalur seluler', yang melibatkan perdagangan sel-sel kekebalan yang diaktifkan, biasanya monosit, ke pembuluh darah otak dan parenkim. Rincian jalur ini telah secara elegan dibedah dalam konteks perubahan perilaku pada tikus yang terkait dengan peradangan yang diinduksi perifer di liver65. Dalam penelitian ini, pelepasan TNF dari hati yang meradang ditemukan untuk merangsang produksi sel mikroglial dari ligan CC-chemokine 2 (CCL2; juga dikenal sebagai MCP1) yang kemudian menarik monosit ke otak65. Blokade infiltrasi monosit ke otak menggunakan antibodi khusus untuk molekul adhesi P-selectin dan α4 integrin membatalkan perilaku depresif seperti pada hewan model 65 ini. Dari catatan, astrocytes yang distimulasi sitokin juga dapat menjadi produsen utama kemokin, seperti CCL2 dan CXC-chemokine ligand 1 (CXCL1), yang menarik sel-sel kekebalan ke otak66. Jalur seluler juga telah dijelaskan dalam konteks stres kekalahan sosial, di mana monosit berlabel GFP bersatu di beberapa wilayah otak yang terkait dengan deteksi ancaman (misalnya, amigdala) - efek yang bergantung pada CCL2 dan difasilitasi dengan mobilisasi monosit dari sumsum tulang akibat pelepasan katekolamin67,68 yang dipicu oleh stres (Gbr. 2). Dari catatan, aktivasi mikroglial awal selama stres kekalahan sosial tampaknya menjadi hasil aktivasi neuronal oleh katekolamin dan penurunan produksi neuronal CX3C-chemokine ligan 1 (CX3CL1; juga dikenal sebagai fractalkine), yang mempertahankan mikroglia dalam keadaan diam xNUMX.

Bukti ini sel-sel myeloid perifer yang diperdagangkan ke otak selama depresi merupakan beberapa data pertama yang mendukung keberadaan respon inflamasi sentral dalam depresi manusia yang terutama didorong oleh peradangan perifer. Selain itu, data menunjukkan bahwa antibodi yang spesifik untuk TNF tetapi yang tidak melintasi BBB, dapat memblokir depresi yang diinduksi stres pada mice69. Temuan ini menunjukkan bahwa respon peradangan perifer tidak hanya dapat memberikan petunjuk penting untuk mekanisme imunologi peradangan pada depresi tetapi juga dapat berfungsi sebagai penanda biologis dan target terapi berbasis kekebalan untuk depresi. Biomarker protein seperti CRP plasma dan TNF serta imunoterapi yang menargetkan sitokin individu seperti TNF, IL-1 dan IL-6 mungkin paling relevan dalam hal ini. Sebagai catatan, CRP plasma merupakan prediktor respons yang kuat dalam terapi anti-sitokin70.

Sitokin dan Neurotransmitter

Mengingat pentingnya neurotransmisi terhadap pengaturan suasana hati, perhatian telah diberikan pada dampak peradangan dan sitokin inflamasi pada serotonin monoamina, noradrenalin dan dopamin, serta pada asam amino glitamatat rangsang (Gbr. 3). Ada beberapa jalur melalui mana sitokin inflamasi dapat menyebabkan berkurangnya ketersediaan sinaptik dari monoamina, yang diyakini sebagai mekanisme fundamental dalam patofisiologi depresi71. Misalnya, IL-1β dan TNF induksi p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) telah terbukti meningkatkan ekspresi dan fungsi pompa reuptake untuk serotonin, yang mengarah ke penurunan ketersediaan sinaptik serotonin dan perilaku seperti depresif pada hewan laboratorium 72 . Melalui pembentukan oksigen dan nitrogen spesies reaktif, sitokin inflamasi juga telah ditemukan untuk mengurangi ketersediaan tetrahidrobiopterin (BH4), sebuah faktor kunci co-factor dalam sintesis semua monoamina yang sangat sensitif terhadap stres oksidatif73. Memang, konsentrasi CSF dari BH4 telah terbukti berkorelasi negatif dengan tingkat CSF IL-6 pada pasien yang diobati dengan sitokin inflamasi IFNα74. Selain itu, rasio fenilalanin plasma terhadap tyrosine, ukuran tidak langsung dari aktivitas BH4, terbukti berkorelasi dengan konsentrasi dopamin CSF serta gejala depresi pada pasien yang diobati IFNα74. Aktivasi enzim indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) juga diyakini terlibat dalam perubahan neurotransmitter yang diinduksi oleh sitokin, sebagian dengan mengalihkan metabolisme tryptophan (prekursor asam amino primer serotonin) menjadi kynurenine, senyawa yang dapat dikonversi ke dalam asam quinolinic metabolit neurotoksik oleh mikroglia aktif dan monosit infiltrasi dan makrofag di otak75,76. Dari catatan, peningkatan kadar asam quinolinic telah ditemukan di mikroglia di ACC korban bunuh diri yang menderita depression77. Asam quinolinic secara langsung mengaktifkan reseptor untuk glutamat (yaitu reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA)) sambil juga merangsang pelepasan glutamat dan memblokir pengambilan kembali glutamat oleh astrocytes78. Efek dari asam quinolinic pada glutamat menyatu dengan efek langsung dari pro-inflamasi sitokin pada metabolisme glutamat yang meliputi penurunan ekspresi pompa reuptake glutamat astrosit dan merangsang pelepasan glutamat astrocytic 79, akhirnya berkontribusi terhadap glutamat yang berlebihan baik di dalam dan di luar sinaps. Pengikatan glutamat ke reseptor NMDA ekstrasinaps menyebabkan peningkatan excitotoxicity dan penurunan produksi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) 80. BDNF menumbuhkan neurogenesis, prasyarat penting untuk respon antidepresan, dan telah terbukti berkurang oleh IL-1β dan TNF dan jalur sinyal hilir mereka termasuk NF-kB pada model hewan depresi yang dipicu oleh stres81,82. Peningkatan kadar glutamat dalam basal ganglia dan dorsal ACC (dACC) - yang diukur dengan spektroskopi resonansi magnetik (MRS) - telah dijelaskan pada pasien yang menerima IFNα, dan tingkat glutamat yang lebih tinggi berkorelasi dengan peningkatan gejala depresi83. Data yang lebih baru menunjukkan bahwa pada pasien dengan depresi, peningkatan inflamasi yang tercermin dari CRP> 3 mg L-1 juga terkait dengan peningkatan basal ganglia glutamat (dibandingkan dengan pasien dengan CRP <1 mg L-1) yang berkorelasi dengan anhedonia dan penurunan kecepatan psikomotor 84. Menariknya, memblokir reseptor glutamat dengan ketamin atau menghambat aktivitas IDO melindungi tikus dari LPS- atau perilaku depresif seperti stres tetapi meninggalkan respon inflamasi intact85,86. Hasil ini menunjukkan bahwa peningkatan aktivasi reseptor glutamat oleh glutamat dan / atau asam quinolinic mungkin merupakan jalur umum di mana peradangan menyebabkan perilaku seperti depresi, menunjukkan bahwa obat yang memblokir pensinyalan reseptor glutamat dan / atau aktivasi jalur IDO dan metabolit hilirnya. mungkin memiliki penerapan yang unik untuk pasien dengan depresi dan peningkatan peradangan. Yang penting, obat-obatan antidepresan konvensional bertindak dengan meningkatkan ketersediaan sinaptik dari monoamina dan meningkatkan neurogenesis melalui induksi BDNF87. Oleh karena itu, sitokin seperti IL-1β dan TNF berfungsi untuk merusak aktivitas ini karena mereka mengurangi ketersediaan sinaptik dari monoamina sementara juga menurunkan BDNF dan meningkatkan glutamat ekstraseluler, yang bukan merupakan target terapi antidepresan konvensional.

Gambar Target 3 Cytokine di Otak | El Paso, TX Chiropractor
Gambar 3: Target sitokin di otak: neurotransmitter dan neurocircuits. Sekali di otak, respon peradangan dapat mempengaruhi jalur metabolisme dan molekuler yang mempengaruhi sistem neurotransmitter yang pada akhirnya dapat mempengaruhi neurocircuits yang mengatur perilaku, terutama perilaku yang relevan dengan motivasi menurun (anhedonia), penghindaran dan alarm (kecemasan), yang menjadi ciri beberapa gangguan neuropsikiatrik termasuk depresi. . Pada tingkat molekuler, sitokin proinflamasi termasuk tipe I dan II interferon (IFN), interleukin-1β (IL-1β) dan tumor necrosis factor (TNF) dapat mengurangi ketersediaan monoamina - serotonin (5-HT), dopamine ( DA) dan noradrenalin (NE) - dengan meningkatkan ekspresi dan fungsi dari pompa reuptake presinaptik (transporter) untuk 5-HT, DA dan NE melalui aktivasi jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan dengan mengurangi sintesis monoamina melalui penurunan enzimatik co-faktor seperti tetrahydrobiopterin (BH4), yang sangat sensitif terhadap stres oksidatif yang diinduksi oleh sitokin dan terlibat dalam produksi nitrat oksida (NO) oleh NO synthase (NOS). Banyak sitokin, termasuk IFNγ, IL-1β dan TNF, juga dapat menurunkan prekursor monoamina yang relevan dengan mengaktifkan enzim indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), yang memecah triptofan, prekursor utama untuk serotonin, menjadi kynurenine. Mikroglia aktif dapat mengubah kynurenin menjadi asam quinolinic (QUIN), yang berikatan dengan reseptor N-metil-D-aspartat (NMDAR), reseptor glutamat (Glu), dan bersama-sama dengan pengurangan sitokin yang diinduksi pada pengambilan kembali Gula astrocytic dan stimulasi astrosit. Pelepasan Glu, sebagian oleh induksi spesies oksigen reaktif (ROS) dan spesies nitrogen reaktif (RNS), dapat menyebabkan Glu yang berlebihan, sebuah neurotransmitter asam amino rangsang. Glu yang berlebihan, terutama ketika mengikat NMDAR ekstrasindaps, pada gilirannya dapat menyebabkan penurunan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) dan excitotoxicity. Efek inflamasi pada faktor-faktor pertumbuhan seperti BDNF di dentate gyrus dari hippocampus juga dapat mempengaruhi aspek-aspek fundamental dari integritas saraf termasuk neurogenesis, potensiasi jangka panjang dan sprouting dendritik, yang pada akhirnya mempengaruhi pembelajaran dan memori. Efek sitokin pada sistem neurotransmitter, terutama DA, dapat menghambat beberapa aspek motivasi pahala dan anhedonia dalam sirkuit kortikostriatal yang melibatkan ganglia basal, korteks prefrontal ventromedial (vmPFC) dan korteks cingulate anterior dan dorsal anterior (sgACC dan dACC, masing-masing), sementara juga mengaktifkan sirkuit mengatur kecemasan, gairah, alarm dan ketakutan termasuk amygdala, hippocampus, dACC dan insula. BH2, dihidrobiopterin; DAT, pengangkut dopamin; EAAT2, transporter asam amino eksitasi 2; NET, transporter noradrenalin; NF-κB, faktor-κB nuklir; SERT, transporter serotonin; TH, tirosin hidroksilase; TPH, hidroksilase triptofan. 2015 yang dilindungi hak cipta. Advanstar. 120580: 1115BN.

Efek Inflamasi pada Neurocircuitry

Mengingat dampak sitokin pada sistem neurotransmiter yang mengatur aktivitas fungsional dari sirkuit saraf di seluruh otak, tidak mengherankan bahwa penelitian neuroimaging telah mengungkapkan perubahan yang diinduksi oleh sitokin dalam aktivitas otak regional. Konsisten dengan keuntungan evolusi dari kemitraan antara otak dan sistem kekebalan tubuh, target sitokin primer di CNS melibatkan daerah-daerah otak yang mengatur motivasi dan aktivitas motorik (mempromosikan penghindaran sosial dan konservasi energi) serta gairah, kecemasan dan alarm (mempromosikan hypervigilance dan perlindungan terhadap serangan) (Gambar 3).

Dopamin memiliki peran mendasar dalam motivasi dan aktivitas motorik, dan sitokin telah terbukti menurunkan pelepasan dopamin di ganglia basal sehubungan dengan penurunan motivasi berbasis usaha serta berkurangnya aktivasi sirkuit penghargaan di ganglia basal, khususnya ventral striatum89–91. Stimulus inflamasi telah dikaitkan dengan pengurangan respon reward di striatum di banyak platform neuroimaging, menunjukkan validitas dan reproduktifitas efek yang dimediasi sitokin ini pada otak pada individu non-depresi yang diberikan IFNα secara perifer, vaksinasi endotoksin atau tifoid dan dicitrakan oleh PET , pencitraan resonansi magnetik fungsional (fMRI), MRS dan pencitraan transfer magnetisasi kuantitatif83,89,90,92,93. Menariknya, studi fMRI baru-baru ini menunjukkan bahwa penurunan responsivitas yang diinduksi inflamasi terhadap penghargaan positif juga terkait dengan peningkatan kepekaan terhadap rangsangan permusuhan (yaitu, penguatan negatif) dan berkurangnya responsivitas terhadap hal baru dalam substansia nigra (yang merupakan struktur kaya dopamin lainnya ganglia basal) 93,94. Vaksinasi tifoid juga telah terbukti mengaktifkan ACC subgenual (sgACC), wilayah otak yang terlibat dalam depresi, dan untuk menurunkan konektivitas sgACC dengan ventral striatum, efek yang dimodulasi oleh IL-6 plasma (REF. 26). Temuan fMRI baru-baru ini telah diperluas ke pasien dengan depresi yang peningkatan kadar CRP plasma dikaitkan dengan penurunan konektivitas fungsional dalam sirkuit terkait penghargaan termasuk ventral striatum dan korteks prefrontal ventromedial yang, pada gilirannya, memediasi hubungan antara CRP dan anhedonia95. Memang, pasien dengan depresi dengan CRP> 3 mg L-1 memiliki sedikit, jika ada, konektivitas dalam sirkuit terkait penghargaan yang diukur dengan fMRI, sedangkan konektivitas pada pasien dengan depresi dengan CRP <1 mg L-1 serupa dengan yang sehat. kontrol95. Secara keseluruhan, data ini mendukung gagasan bahwa efek sitokin pada otak secara umum dan jalur dopaminergik secara khusus mengarah pada keadaan penurunan motivasi atau anhedonia, yang merupakan gejala inti depresi.

Studi fMRI telah menunjukkan bahwa peningkatan peradangan juga dikaitkan dengan peningkatan aktivasi neurocircuitry ancaman dan kecemasan yang terkait, termasuk dACC serta insula dan amygdala26,96,97. Dari catatan, dACC dan amygdala adalah daerah yang menunjukkan peningkatan aktivitas pada pasien dengan kecemasan dan neurotisisme98, kondisi yang sering menyertai depresi dan berhubungan dengan peningkatan peradangan. Misalnya, peningkatan konsentrasi IL-6 oral dan reseptor TNF terlarut 2 (juga dikenal sebagai TNFRSF1B) sebagai tanggapan terhadap stresor berbicara secara umum berkorelasi secara signifikan dengan respon dACC terhadap tugas penolakan sosial97. Selain itu, peningkatan ekspresi IL-6 lisan dalam menanggapi stresor evaluasi sosial secara signifikan berkorelasi dengan aktivasi amigdala, dengan subjek yang menunjukkan tanggapan IL-6 tertinggi terhadap stres yang menunjukkan konektivitas terbesar dalam sirkuit ancaman, termasuk amigdala dan korteks prefrontal dorsomedial, yang diukur dengan fMRI99. Menariknya, data ini konsisten dengan perdagangan monosit ke amigdala selama stres kekalahan sosial di mice68.

Risiko dan Ketahanan

Peningkatan Peradangan dan Risiko Depresi

Konsisten dengan pengakuan yang muncul bahwa peradangan dapat menyebabkan depresi pada subkelompok individu tertentu, studi epidemiologi pada sampel komunitas besar - serta sampel yang lebih kecil dari individu yang sakit medis - telah menunjukkan bahwa peningkatan peradangan berfungsi sebagai faktor risiko untuk perkembangan depresi di masa depan. Misalnya, peningkatan konsentrasi CRP darah tepi dan IL-6 ditemukan secara signifikan memprediksi gejala depresi setelah 12 tahun masa tindak lanjut dalam penelitian Whitehall II terhadap lebih dari 3,000 orang, sedangkan tidak ada hubungan yang ditemukan antara adanya gejala depresi dan CRP darah berikutnya. dan level IL-6. Temuan serupa dilaporkan dalam English Longitudinal Study of Aging di mana CRP> 100 mg L-3 memprediksi gejala depresi dan bukan sebaliknya1. Sebagai catatan, bagaimanapun, beberapa penelitian tidak menemukan hubungan longitudinal antara depresi dan peradangan, dan yang lain menemukan bahwa depresi menyebabkan peningkatan peradangan101. Faktor-faktor lain yang diketahui terkait dengan peningkatan inflamasi perifer, termasuk trauma masa kanak-kanak dan dewasa, juga telah terbukti menjadi prediksi risiko yang lebih besar untuk mengembangkan depresi102.

Baik mekanisme genetik dan epigenetik dapat menjelaskan mengapa trauma masa kanak-kanak atau dewasa dapat berkontribusi terhadap peradangan berlebihan dan persisten, dan akhirnya, depresi. Sebagai contoh, polimorfisme pada CRP tidak hanya terkait dengan peningkatan konsentrasi CRP perifer darah tetapi juga dengan gejala gangguan stres pasca-trauma, terutama gairah tinggi, pada individu yang terpapar trauma sipil32. Selain itu, interaksi gen-lingkungan telah ditemukan untuk mempengaruhi keparahan depresi dalam menanggapi stres interpersonal kronis: individu membawa polimorfisme di IL1B yang terkait dengan ekspresi yang lebih tinggi dari perifer IL-1β menunjukkan gejala depresi yang lebih berat dalam konteks stres interpersonal daripada individu tanpa risiko IL1B allele105. Demikian pula, tikus di mana leukosit darah perifer menghasilkan konsentrasi tinggi IL-6 ex vivo yang diinduksi oleh LPS sebelum paparan stres menunjukkan penurunan eksplorasi sosial setelah stres kekalahan sosial, sedangkan tikus yang menghasilkan IL-6 tingkat rendah sebelum paparan stres tidak menunjukkan efek perilaku dalam tanggapi kekalahan sosial88. Dari catatan, pengalihan adopsi sel progenitor sumsum tulang dari tikus yang menghasilkan tingkat IL-6 ex vivo yang tinggi ke tikus yang menghasilkan IL-6 tingkat rendah membuat hewan yang tahan stres ini peka terhadap efek depresi kekalahan sosial88.

Perubahan epigenetik pada gen yang terkait dengan peradangan juga dapat mempengaruhi risiko depresi dan kecemasan dalam konteks stres psikososial. Memang, asosiasi trauma masa kanak-kanak yang didokumentasikan dengan baik dengan peningkatan peradangan terkait dengan perubahan epigenetik yang dipicu stres di FKBP5, gen yang terlibat dalam perkembangan depresi dan kecemasan serta sensitivitas terhadap glukokortikoid106. Demetilasi DNA yang bergantung pada trauma spesifik pada anak-anak dalam elemen-elemen respons glukokortikoid fungsional FKBP5 ditemukan berhubungan dengan penurunan sensitivitas sel-sel imun darah perifer terhadap efek penghambatan dari dexamethasone glukokortikoid sintetis pada produksi IL-6 yang diinduksi LPS in vitro106 . Dari catatan, penurunan aktivasi gen reseptor glukokortikoid-responsif dalam hubungan dengan peningkatan aktivasi gen diatur oleh NF-κB telah ditemukan menjadi 'sidik jari' dari efek stres kronis dalam beberapa penelitian memeriksa berbagai stres psikososial 39,107.

T Sel dan Ketahanan terhadap Depresi

Beberapa data yang paling menarik mengenai peran sistem kekebalan dalam depresi berasal dari penelitian yang menunjukkan bahwa sel T dapat melindungi terhadap stres dan depresi pada hewan laboratorium. Sebagai contoh, pengalihan sel T dari hewan yang terkena stres kekalahan sosial kronis menyebabkan fenotip perilaku antidepresan pada tikus yang naif-stres, yang dikaitkan dengan penurunan sitokin pro-inflamasi dalam serum, pergeseran menuju fenotipe M2 neuroprotektif dalam mikroglia. dan peningkatan neurogenesis di hippocampus108. Hasil serupa telah dilaporkan setelah stres akut pada tikus, di mana migrasi sel T efektor ke pleksus koroid sebagai akibat dari induksi glukokortikoid molekul ekspresi antar sel 1 (ICAM1) ekspresi di pleksus koroid dikaitkan dengan penurunan perilaku seperti kecemasan109. Tikus dengan gangguan pelepasan glukokortikoid sebagai respons terhadap stres adalah kecemasan yang rentan terhadap 109. Imunisasi hewan yang rawan kecemasan dengan antigen spesifik CNS memulihkan perdagangan sel T ke otak selama stres dan membalikkan perilaku seperti kecemasan dalam kaitannya dengan peningkatan neurogenesis109. Imunisasi dengan antigen spesifik CNS juga memblokir depresi yang diinduksi stres pada mice110. Mekanisme di mana sel T mempengaruhi ketahanan diyakini terkait dengan produksi IL-4 mereka dalam ruang meningeal. Melalui jalur yang belum dikarakterisasi, IL-4 kemudian menstimulasi astrosit untuk menghasilkan BDNF, dan juga mempromosikan konversi monosit meningeal dan makrofag dari fenotip M1 pro-inflamasi ke fenotipe M2 yang kurang inflamasi X111. Pergerakan sel T di seluruh otak, termasuk ruang meningeal, telah menjadi bidang minat khusus dengan uraian baru-baru ini tentang sistem limfatik otak yang hingga kini sudah tidak dikenali lagi. 112. Data juga menunjukkan bahwa sel-sel TREG mungkin memiliki peran dalam mengurangi peradangan dan mendukung integritas saraf selama stress113. Laporan serupa telah mencirikan sel-sel T yang diaktifkan oleh stimulasi saraf vagal untuk menghasilkan asetilkolin, yang dapat menghambat aktivasi NF-κB dengan mengikat subunit α7 reseptor acetylcholine nicotinic114.

Namun, yang relevan dengan depresi, peredaran sel T perifer dalam menanggapi glukokortikoid telah terbukti terganggu pada pasien dengan depresi, mungkin karena resistensi glukokortikoid sebagai akibat dari mekanisme mediasi yang dimediasi secara genetik (misalnya, FKBP5) atau inflammasome yang menargetkan glukokortikoid. reseptor46,115. Selain itu, sitokin inflamasi dan jalur pensinyalannya, termasuk p38 MAPK, memiliki efek penghambatan langsung pada reseptor glukokortikoid116. Selain itu, pasien dengan depresi telah terbukti memiliki peningkatan jumlah sel penekan sel yang diturunkan dari sel darah perifer, yang menghambat fungsi sel T 117. Dari catatan, aktivasi inflamasi NLRP3 mengarah pada peningkatan akumulasi sel supresor yang diturunkan dari myeloid118. Penurunan jumlah sel-sel TREG perifer darah dan mengurangi konsentrasi sitokin anti-inflamasi dalam darah, termasuk TGFβ dan IL-10, juga telah dilaporkan di depression119. Dengan demikian, tampak bahwa pasien dengan depresi mungkin memiliki gangguan dalam respon sel T neuroprotektif dan anti-inflamasi.

Temuan ini menunjukkan bahwa terapi yang meningkatkan respon sel T seperti itu dapat digunakan pada pasien dengan depresi. Contohnya termasuk strategi imunisasi (dengan antigen CNS seperti yang dibahas di atas) yang menarik sel T ke otak atau administrasi bakteri, seperti Mycobacterium vaccae, atau parasit yang merangsang respon sel TREG atau produksi sel T dari IL-4 (REFS 14,109,110,120). Memang, kolonisasi dam hamil dengan cacing dilemahkan peningkatan hippocampal IL-1β pada tikus neonatal yang terinfeksi dengan bakteri dan melindungi hewan-hewan ini dari perkembangan berikutnya sensitisasi mikroglial dan disfungsi kognitif di masa dewasa. Efek ini dikaitkan dengan peningkatan produksi ex vivo IL-4 dan penurunan produksi IL-1β dan TNF oleh makrofag limpa sebagai respons terhadap stimulasi LPS120. Akhirnya, stimulasi saraf vagus dapat digunakan untuk menginduksi sel T-menghasilkan acetylcholine anti-inflamasiNUMX. Meskipun banyak strategi yang ada untuk mengaktifkan respon sel T anti-inflamasi termasuk induksi sel-sel TREG dengan pemberian sel-sel induk mesenchymal121, mayoritas pendekatan yang dibahas di atas memiliki bukti-konsep-data pada hewan model depresi. Namun demikian, relevansi klinis dari pendekatan ini belum ditentukan oleh uji klinis acak pada pasien dengan depresi.

Pertimbangan Penerjemahan

Pemahaman kita yang semakin meningkat tentang bagaimana proses inflamasi berkontribusi pada depresi, dikombinasikan dengan meningkatnya rasa frustrasi atas kurangnya penemuan antidepresan baru, telah merangsang minat pada kemungkinan bahwa berbagai kelas obat anti-inflamasi atau strategi anti-inflamasi lainnya (seperti dibahas di atas) mungkin menjanjikan sebagai antidepresan 'serbaguna' baru. Sayangnya, tampaknya agen anti-inflamasi hanya dapat menunjukkan aktivitas antidepresan yang efektif pada subkelompok pasien yang menunjukkan bukti peningkatan peradangan perifer, misalnya individu dengan kondisi medis termasuk osteoartritis dan psoriasis yang ditandai dengan peningkatan tingkat peradangan perifer dan pasien dengan depresi. dengan peningkatan penanda inflamasi29,30. Selain itu, pada pasien dengan depresi yang tidak menunjukkan peningkatan tingkat peradangan perifer, perawatan anti-inflamasi sebenarnya dapat mengganggu respons plasebo yang berkontribusi pada efektivitas semua modalitas antidepresan yang diketahui123. Dalam satu-satunya studi hingga saat ini yang meneliti efek antidepresan antagonis sitokin pada orang dewasa yang sehat secara medis dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan, analisis post hoc mengungkapkan hubungan dosis-respons antara tingkat dasar peradangan perifer dan respons antidepresan selanjutnya terhadap TNF inhibitor infliximab30. Pada pasien dengan konsentrasi CRP plasma awal ≥5 mg L-1, infliximab mengungguli plasebo dengan ukuran efek yang serupa dengan yang diamati dalam studi antidepresan standar. Pasien dengan CRP> 3 mg L-1, batas standar untuk inflamasi tinggi, juga menunjukkan pemisahan dari plasebo. Dari catatan, temuan terakhir ini bersama dengan data yang menunjukkan relevansi CRP> 3 mg L-1 untuk mengubah sirkuit reward dan metabolisme glutamat dalam depresi serta prediksi episode depresi berikutnya (dijelaskan di atas) selaras dengan penyakit lain di mana CRP> 3 mg L-1 relevan dengan prediksi dan patologi termasuk penyakit kardiovaskular dan diabetes. Data ini menunjukkan bahwa batas untuk inflamasi tinggi pada depresi mungkin konsisten dengan gangguan lain (KOTAK 2). Yang penting, bagaimanapun, pada pasien dengan tingkat peradangan yang lebih rendah, blokade TNF dengan infliximab benar-benar mengganggu respon plasebo30, menunjukkan bahwa perawatan anti-inflamasi pada pasien tanpa peradangan dapat merugikan, menyoroti pengakuan yang berkembang bahwa sistem kekebalan memiliki peran penting dalam beberapa proses yang berpusat pada integritas saraf.

Panduan untuk Uji Klinis Anti-Peradangan dalam Depresi

Berdasarkan literatur hewan dan manusia tentang efek sitokin pada otak, pedoman berikut dapat menginformasikan uji klinis yang dirancang untuk menguji hipotesis sitokin depresi.

  • Peradangan hanya terjadi pada subkelompok pasien dengan depresi30. Uji klinis harus memperkaya populasi pasien dengan bukti peningkatan inflamasi, terutama yang diidentifikasi oleh protein C-reaktif (CRP)> 3 mg L-1, yang telah terbukti mencirikan pasien dengan depresi dengan sirkuit reward yang diubah dan peningkatan basal ganglia glutamat , serta mereka yang telah menunjukkan respons terhadap terapi anti-sitokin30,84,95.
  • Obat anti-inflamasi dapat membahayakan pasien tanpa peningkatan peradangan. Sitokin inflamasi dan respon imun bawaan memiliki peran penting dalam plastisitas sinaptik, neurogenesis, potensiasi jangka panjang (yang merupakan proses mendasar dalam belajar dan memori) dan mungkin respon antidepresan123,128.
  • Variabel hasil perilaku primer harus mencakup ukuran anhedonia dan kecemasan. Studi neuroimaging ditambah dengan penelitian yang mengatur berbagai rangsangan inflamasi, termasuk inflamasi sitokin interferon-α, endotoksin dan vaksinasi tifoid, telah mengungkapkan bahwa peradangan menargetkan neurocircuits di otak yang mengatur motivasi dan penghargaan serta kecemasan, gairah dan alarm35. Selain itu, gejala-gejala ini telah ditunjukkan untuk menanggapi terapi anti-sitokin dalam studi terbatas.
  • Obat-obatan yang secara khusus menargetkan sitokin inflamasi dan / atau jalur pensinyalannya lebih disukai. Mayoritas uji klinis sampai saat ini telah menggunakan obat anti-inflamasi (agen anti-inflamasi non-steroid dan minocycline, antibiotik tetrasiklin) yang memiliki beberapa efek off-target membuat data yang masih ada relevan untuk menguji hipotesis sitokin depresi sulit untuk menafsirkan31 .
  • Keterlibatan target harus ditetapkan di pinggiran dan akhirnya otak. Protein dan ekspresi gen penanda peradangan dalam darah perifer dapat berfungsi sebagai proxy yang relevan untuk peradangan di otak129, terutama diberikan bukti perdagangan sel kekebalan perifer yang diaktifkan ke otak pada model depresi akibat stres pada hewan. Intervensi terapeutik yang relevan harus menurunkan penanda inflamasi perifer bersamaan dengan perbaikan gejala depresi spesifik. Oksigen neuroimaging translokator protein pada akhirnya dapat berfungsi sebagai ukuran langsung dari peradangan saraf dan penghambatannya oleh terapi anti-inflamasi dalam uji klinis masa depan61.

Kami menyimpulkan dengan menawarkan perspektif yang seimbang bahwa terapi anti-inflamasi tidak mungkin menjadi all-purpose antidepressants. Mungkin kita hanya memikirkan antidepresan standar sebagai agen serba guna karena kita tidak pernah berhasil mengembangkan biomarker prediktif yang dapat diandalkan untuk memberitahu kita tentang siapa yang akan menanggapi agen tertentu. Jika demikian, maka kita melihat agen-agen ini sebagai tujuan semua, bukan karena itu benar tetapi karena harapan dan ketidaktahuan. Jadi, bukannya negatif, mungkin temuan bahwa biomarker inflamasi baseline seperti CRP dapat memprediksi respons gejala selanjutnya terhadap strategi anti-inflamasi, pada kenyataannya, perkembangan paling positif sejauh ini dalam pencarian kita untuk memahami bagaimana sistem kekebalan tubuh mungkin dimanfaatkan untuk meningkatkan perawatan depresi.

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Wawasan Dr. Alex Jimenez

Ketika Anda terkena pilek, gejala tertentu dipicu oleh penanda inflamasi yang dilepaskan sebagai respons terhadap penyakit. Sementara bersin, batuk dan sakit tenggorokan berfungsi sebagai tanda yang paling "jelas" Anda mungkin sakit, apa yang benar-benar membuat Anda tetap di tempat tidur ketika Anda mengalami pilek adalah kelelahan yang menyertainya, tidak perhatian, kehilangan nafsu makan, perubahan dalam pola tidur, persepsi tinggi. rasa sakit dan penarikan apatis. Gejala-gejala ini mirip dengan beragam gejala yang mendefinisikan depresi. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa depresi dapat terjadi karena respons peradangan terhadap penyakit, seperti pada kasus flu biasa. Hubungan antara peradangan dan depresi telah lama diperdebatkan di kalangan profesional kesehatan dan peneliti, di mana bukti baru dapat membuka pintu untuk pendekatan pengobatan tambahan yang dapat membantu mengelola masalah kesehatan lemah ini dengan lebih baik.

Kesimpulan

Pada zaman leluhur, integrasi respon inflamasi dan perilaku penghindaran dan alarm memberikan keuntungan evolusioner dalam mengelola dunia mikroba. Dengan tidak adanya pengaruh temporal organisme komensal yang tersebar luas di lingkungan di mana manusia berevolusi, bias inflamasi spesies manusia di dunia yang beradab telah semakin terlibat dalam dunia interaksi psikososial yang kompleks dan stres yang tak terhindarkan yang ditimbulkannya. Menanggapi penghinaan steril ini dengan aktivasi inflammasome dan mobilisasi sel myeloid ke otak, pelepasan resultan sitokin inflamasi menimpa pada neurotransmitter dan neurocircuits untuk mengarah ke perilaku yang kurang cocok untuk berfungsi dalam masyarakat modern. Kelumpuhan masa lalu evolusi kita ini tampak jelas dalam tingginya tingkat depresi yang terlihat di masyarakat saat ini. Ada juga peningkatan pengenalan mekanisme ketahanan yang berasal dari pemahaman kita yang muncul dari efek neuroprotektif dari berbagai tanggapan sel T mulai dari sel T efektor yang menghasilkan IL-4 ke sel-sel TREG dengan sifat anti-inflamasi. Pemahaman yang lebih baik dari jalur neuroprotektif ini dan mekanisme inflamasi - dari aktivasi inflammasome ke perdagangan sel ke otak - yang beroperasi pada pasien dengan depresi dapat mengarah pada pengembangan terapi anti-depresan baru.

Untuk glosarium dan catatan kaki kunjungi: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Memahami Phytocannabinoids

Penemuan sistem endocannabinoid tubuh, atau ECS, di 1980s memberikan para peneliti pandangan yang sama sekali baru pada bahan kimia dalam ganja dan rami yang sebelumnya telah diidentifikasi 40 tahun sebelumnya, termasuk bagaimana bahan kimia ini berinteraksi dengan dan bertindak pada sistem regulasi yang lazim di tubuh manusia. Judul yang diberikan untuk bahan kimia tersebut adalah phytocannabinoids, yang berarti “phyto” untuk tanaman hidup. Lebih dari phytocannabinoids 80 diidentifikasi dalam ganja dan rami. Phytocannabinoid psikoaktif dalam ganja, tetrahidrocannabinol, atau THC, mewakili hanya satu dari banyak phytocannabinoids yang sekarang sedang dipelajari secara ekstensif untuk berbagai manfaat kesehatannya. Semakin banyak ilmu belajar tentang efek jauh dari ECS dalam mendorong kesehatan otak, dalam meningkatkan fungsi kekebalan tubuh, dalam menjaga respons peradangan yang sehat, dan dalam mempromosikan kesehatan GI, kesuburan, kesehatan tulang, dan banyak lagi, semakin banyak minat di sana. dalam menempatkan phytocannabinoids ini di alam dan belajar bagaimana mereka mempengaruhi kesehatan manusia. Karena minat yang meluas ini, phytocannabinoids telah diidentifikasi di banyak tanaman di luar spesies Cannabis; misalnya, tanaman seperti cengkeh, lada hitam, Echinacea, ginseng, brokoli, dan wortel, semuanya mengandung phytocannabinoids.

Phytocannabinoids di Hemp

Meskipun mayoritas orang sekarang telah mendengar tentang cannabadiol (CBD), itu hanya salah satu dari banyak konstituen dalam rami yang berinteraksi dengan ECS. Dua phytocannabinoids yang terkenal lainnya termasuk:

Cannabichromene (CBC)

CBC pertama kali dianalisis dalam 1980 karena ditemukan memodulasi respons inflamasi normal dalam model tikus. Baru-baru ini CBC telah terbukti meningkatkan kesehatan otak, kesehatan kulit, dan mempertahankan motilitas yang normal di saluran pencernaan.

Cannabigerol (CBG)

CBG telah semakin dipelajari untuk kapasitasnya untuk mendukung kesehatan sistem saraf. CBG memiliki banyak peran dari ECS, seperti menghambat reuptake anandamide, endocannabinoid yang sangat bermanfaat yang kita buat dalam tubuh kita sendiri. CBG mungkin juga memberikan bantuan untuk fungsi kekebalan tubuh, kesehatan kulit, dan disposisi positif. CBG biasanya ditemukan dalam konsentrasi yang jauh lebih tinggi dalam ganja industri daripada ganja.

Phytocannabinoids di Tanaman Lainnya

Ada juga penelitian yang sedang berlangsung dalam menemukan phytocannabionids di banyak tanaman lain. Beberapa di antaranya termasuk:

Beta-Caryophyllene (BCP)

Meskipun BCP terletak dari bunga dan daun rami, karena hanya batang rami digunakan dalam suplemen gizi, bahkan konten BCP pun hilang. Tapi, BCP terkandung di banyak tanaman lain, seperti cengkeh dan lada hitam. BCP mengikat reseptor kanabinoid CB2 di dalam tubuh, dan dengan melakukannya membantu menjaga reaksi peradangan yang sehat dan meningkatkan kesehatan keseluruhan dari saluran pencernaan, kulit, dan penyakit hati.

Diindolylmethane (DIM)

DIM adalah senyawa yang kita buat dalam tubuh kita ketika kita makan sayuran seperti brokoli, cauliflower, kubis, dan kubis Brussel. DIM juga merupakan suplemen nutrisi yang tersedia. Sama seperti beta-caryophyllene, DIM berikatan dengan reseptor cannabinoid CB2. Karena sistem kekebalan tubuh kaya dengan reseptor CB2, ini dapat memperjelas manfaat kesehatan yang mendukung kekebalan dari makanan.

Alkylamides

Terletak di herbal akrab Echinacea, alkylamides juga menarik minat untuk bagian mereka di ECS. Senyawa unik ini bekerja pada reseptor cannabinoid CB2 untuk mengatur sintesis sitokin dan juga untuk mendukung fungsi kekebalan tubuh. Kegiatan ini mungkin membantu memperjelas beberapa penggunaan umum Echinacea.

Falcarinol

Ditemukan dalam wortel, seledri, parsley, dan Panax ginseng, senyawa yang menarik ini mungkin tidak perlu disentuh. Falcarinol berikatan dengan reseptor cannabinoid CB1 yang juga memiliki efek sebaliknya dari anandamide, bahwa kanabinoid yang dibuat oleh tubuh kita dapat berikatan dengan reseptor. Karena tren ini, falcarinol dapat menyebabkan reaksi alergi pada kulit yang dianggap karena mencegah ECS kita sendiri dari modulasi peradangan lokal.

yangonin

Phytocannabinoid ini, ditemukan dari tanaman Kava (Piper methysticum), berikatan dengan reseptor cannabinoid CB1 dan juga bekerja pada reseptor GABA dalam sistem saraf. Meskipun yangonin tampaknya mempromosikan relaksasi dan memodulasi respons terhadap stres, itu juga bisa berdampak buruk bagi hati.

Pemahaman tentang sistem endocannabinoid berkembang dengan cepat. Karena pengetahuan ini membesar, sains akan terus menemukan lebih banyak phytocannabinoids pada tumbuhan dan makanan yang berguna dalam mendukung kesehatan dalam banyak hal.

Sebagai kesimpulan, Banyak studi penelitian telah menemukan hubungan antara jalur inflamasi dan sirkuit saraf di otak yang dapat menyebabkan berbagai respons perilaku, seperti penghindaran dan kewaspadaan, namun, bukti yang berkembang telah menunjukkan bahwa peradangan kronis dapat menyebabkan depresi. Depresi adalah gangguan yang melemahkan yang merupakan salah satu penyebab utama kecacatan di seluruh dunia. Artikel di atas menjelaskan hubungan antara peradangan dan depresi. Wawasan baru tentang hasil studi penelitian dapat membuka kemungkinan pengobatan baru untuk mengobati depresi, di antara masalah kesehatan terkait lainnya. Selain itu, memahami peran phytocannabinoid dalam tubuh manusia dapat berfungsi sebagai pendekatan pengobatan lain untuk peradangan yang terkait dengan depresi. Informasi yang dirujuk dari Pusat Nasional untuk Informasi Bioteknologi (NCBI). Cakupan informasi kami terbatas pada chiropraktik serta cedera dan kondisi tulang belakang. Untuk membahas pokok bahasan ini, jangan ragu untuk bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

 

1. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Kejadian global, regional, dan nasional, prevalensi, dan tahun hidup dengan kecacatan untuk 301 akut dan penyakit kronis dan cedera di negara 188, 1990 – 2013: analisis sistematis untuk Beban Global Studi Penyakit 2013. Lanset. 2015; 386: 743 – 800. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
2. Rush AJ, dkk. Hasil akut dan jangka panjang pada pasien rawat jalan yang depresi membutuhkan satu atau beberapa langkah pengobatan: laporan STAR * D. Am J Psychiatry. 2006; 163: 1905 – 1917. [PubMed]
3. Pace TW, dkk. Meningkatnya respon inflamasi yang dipicu oleh stres pada pasien pria dengan depresi berat dan peningkatan stres awal kehidupan. Am J Psychiatry. 2006; 163: 1630 – 1633. [PubMed]
4. Bierhaus A, dkk. Sebuah mekanisme yang mengubah stres psikososial menjadi aktivasi sel mononuklear. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 1920 – 1925. Penelitian ini adalah salah satu demonstrasi pertama bahwa stressor psikologis dapat mengaktifkan jalur sinyal inflamasi mendasar (yaitu, NF-kB) di sel mononuklear darah perifer manusia. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
5. Aschbacher K, dkk. Pemeliharaan pandangan positif selama stres akut melindungi terhadap reaktivitas pro-inflamasi dan gejala depresif di masa depan. Brain Behav Immun. 2012; 26: 346 – 352. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
6. Raison CL, Miller AH. Arti evolusioner dari depresi dalam Pathogen Host Defense (PATHOS-D) Mol Psychiatry. 2013; 18: 15 – 37. Risalah teoritis ini mengusulkan bahwa depresi, daripada menjadi respon maladaptif terhadap tantangan psikososial, adalah hasil dari keunggulan evolusi yang disediakan oleh crosstalk antara sistem kekebalan dan otak untuk bertahan dari tantangan leluhur dari patogen dan predator. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
7. Watson PJ, Andrews PW. Menuju analisis evolusioner evolusioner yang direvisi dari depresi: hipotesis navigasi sosial. J Affect Disord. 2002; 72: 1 – 14. [PubMed]
8. Kinney DK, Tanaka M. Sebuah hipotesis evolusi tentang depresi dan gejala-gejalanya, nilai adaptif, dan faktor-faktor risiko. J Nerv Ment Dis. 2009; 197: 561 – 567. [PubMed]
9. GM Slavich, Irwin MR. Dari stres ke peradangan dan gangguan depresi utama: teori transduksi sinyal sosial depresi. Psychol Bull. 2014; 140: 774 – 815. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
10. Seedat S, dkk. Asosiasi lintas negara antara gender dan gangguan mental di World Health Organization World Mental Health Surveys. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 785 – 795. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
11. Moieni M, dkk. Perbedaan jenis kelamin dalam tanggapan depresi dan sosioemosional terhadap tantangan inflamasi: implikasi untuk perbedaan jenis kelamin dalam depresi. Neuropsychopharmacology. 2015; 40: 1709 – 1716. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
12. Udina M, dkk. Interferon-induced depression pada hepatitis C kronis: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Clin Psychiatry. 2012; 73: 1128 – 1138. [PubMed]
13. Raison CL, Lowry CA, Rook GA. Peradangan, sanitasi, dan kekhawatiran: kehilangan kontak dengan mikroorganisme yang terbelakang dan toleran, serta patofisiologi dan pengobatan depresi berat. Arch Gen Psychiatry. 2010; 67: 1211 – 1224. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
14. Rook GA, Lowry CA, Raison CL. Kebersihan dan pengaruh anak usia dini lainnya pada fungsi berikutnya dari sistem kekebalan tubuh. Res otak. 2015; 1617: 47 – 62. [PubMed]
15. Yirmiya R, dkk. Penyakit, sitokin, dan depresi. Ann NY Acad Sci. 2000; 917: 478 – 487. [PubMed]
16. Miller AH, Maletic V, Raison CL. Peradangan dan ketidakpuasannya: peran sitokin dalam patofisiologi depresi berat. Biol Psychiatry. 2009; 65: 732 – 741. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
17. Maes M. Depresi besar dan aktivasi sistem respons inflamasi. Adv Exp Med Biol. 1999; 461: 25 – 46. [PubMed]
18. Brambilla P, et al. Peningkatan M1 / penurunan tanda M2 dan tanda-tanda pergeseran Th1 / Th2 pada pasien kronis dengan gangguan bipolar, tetapi tidak pada mereka dengan skizofrenia. Menerjemahkan Psikiatri. 2014; 4: e406. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
19. Drago A, Crisafulli C, Calabro M, Serretti A. Pengayaan jalur analisis. Latar belakang genetik inflamasi pada gangguan bipolar. J Affect Disord. 2015; 179: 88 – 94. [PubMed]
20. Mostafavi S, dkk. Type I interferon signaling gen dalam depresi mayor berulang: peningkatan ekspresi terdeteksi oleh sekuensing RNA whole-blood. Psikiatri Mol. 2013; 19: 1267 – 1274. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
21. Maes M. Bukti untuk tanggapan kekebalan dalam depresi besar: tinjauan dan hipotesis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1995; 19: 11 – 38. Berbeda dengan teori-teori sebelumnya yang terutama berfokus pada pengurangan tanggapan sel T terhadap rangsangan mitogenik, ini adalah salah satu makalah pertama yang mengandaikan bahwa sistem kekebalan yang diaktifkan mungkin memiliki peran dalam etiologi depresi. [PubMed]
22. Bufalino C, Hepgul N, Aguglia E, Pariante CM. Peran gen kekebalan dalam hubungan antara depresi dan peradangan: tinjauan studi klinis baru-baru ini. Brain Behav Immun. 2012; 31: 31 – 47. [PubMed]
23. Capuron L, dkk. Efek neurobehavioral interferon-α pada pasien kanker: fenomenologi dan paroxetine responsif dari dimensi gejala. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 643 – 652. [PubMed]
24. Reichenberg A, dkk. Gangguan emosi dan kognitif terkait sitokin pada manusia. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 445 – 452. [PubMed]
25. Bonaccorso S, dkk. Peningkatan peringkat depresi pada pasien dengan hepatitis C yang menerima imunoterapi interferon-α terkait dengan perubahan interferon-α-diinduksi dalam sistem serotonergik. J Clin Psychopharmacol. 2002; 22: 86 – 90. [PubMed]
26. Harrison NA, dkk. Peradangan menyebabkan perubahan suasana hati melalui perubahan dalam aktivitas cingulate subgenual dan konektivitas mesolimbic. Biol Psychiatry. 2009; 66: 407 – 414. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
27. Tyring S, dkk. Etanercept dan hasil klinis, kelelahan, dan depresi pada psoriasis: double-blind placebo-controlled randomized phase III trial. Lanset. 2006; 367: 29 – 35. [PubMed]
28. Abbott R, dkk. Tumor necrosis factor-α inhibitor therapy pada penyakit fisik kronis: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari efek pada depresi dan kecemasan. J Psychosom Res. 2015; 79: 175 – 84. [PubMed]
29. Kohler O, dkk. Efek pengobatan anti-inflamasi pada depresi, gejala depresi, dan efek samping: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji klinis acak. JAMA Psikiatri. 2014; 71: 1381 – 1391. [PubMed]
30. Raison CL, dkk. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari tumor necrosis factor antagonist infliximab untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan: peran biomarker inflamasi baseline. JAMA Psikiatri. 2013; 70: 31 – 41. Laporan ini menjelaskan hasil percobaan double-blind pertama, plasebo-terkontrol dari antibodi monoklonal terhadap TNF untuk mengobati depresi berat, menunjukkan bahwa hanya pasien dengan depresi yang memiliki tingkat peradangan tinggi menanggapi antagonisme sitokin. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
31. Miller AH, Raison CL. Apakah terapi anti-inflamasi adalah perawatan yang layak untuk gangguan kejiwaan ?: dimana karet bertemu dengan jalan. JAMA Psikiatri. 2015; 72: 527 – 528. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
32. Michopoulos V, dkk. Asosiasi variasi genetik CRP dan tingkat CRP dengan peningkatan gejala PTSD dan respon fisiologis pada populasi sipil dengan tingkat trauma yang tinggi. Am J Psychiatry. 2015; 172: 353 – 362. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
33. Fernandes BS, dkk. Protein C-reaktif meningkat pada skizofrenia tetapi tidak diubah oleh antipsikotik: meta-analisis dan implikasi. Psikiatri Mol. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.87. [PubMed]
34. Morris SE, Cuthbert BN. Kriteria Penelitian Domain: sistem kognitif, sirkuit neural, dan dimensi perilaku. Dialog Clin Neurosci. 2012; 14: 29 – 37. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
35. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. Target sitokin di otak: berdampak pada neurotransmitter dan neurocircuits. Depresi Kecemasan. 2013; 30: 297 – 306. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
36. Cattaneo A, dkk. Profil ekspresi gen kandidat yang terkait dengan respons antidepresan dalam penelitian GENDEP: membedakan antara 'prediktor' dasar dan 'target' Neuropsychopharmacology longitudinal. 2013; 38: 377 – 385. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
37. Eurelings LS, Richard E, Eikelenboom P, van Gool WA, Moll van Charante EP. Peradangan tingkat rendah membedakan antara gejala apati dan depresi pada individu yang lebih tua yang tinggal di masyarakat. Int Psychogeriatr. 2015; 27: 639 – 647. [PubMed]
38. Pearson TA, dkk. Penanda peradangan dan penyakit kardiovaskular: aplikasi untuk praktik klinis dan kesehatan masyarakat: pernyataan untuk profesional perawatan kesehatan dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit dan American Heart Association. Sirkulasi. 2003; 107: 499 – 511. [PubMed]
39. Irwin MR, Cole SW. Regulasi timbal balik dari sistem kekebalan saraf dan bawaan. Nat Rev Immunol. 2011; 11: 625 – 632. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
40. Iwata M, Ota KT, Duman RS. The inflammasome: jalur yang menghubungkan stres psikologis, depresi, dan penyakit sistemik. Brain Behav Immun. 2013; 31: 105 – 114. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
41. Strowig T, Henao-Mejia J, Elinav E, Flavell R. Inflammasomes dalam kesehatan dan penyakit. Alam. 2012; 481: 278 – 286. [PubMed]
42. Fleshner M. Stress-membangkitkan peradangan steril, bahaya terkait pola molekuler (DAMP), pola molekuler terkait mikroba (MAMPs) dan inflammasome. Brain Behav Immun. 2013; 27: 1 – 7. [PubMed]
43. Cox SS, dkk. Modulasi adrenergik dan glukokortikoid dari respon inflamasi steril. Brain Behav Immun. 2014; 36: 183 – 192. [PubMed]
44. Pan Y, Chen XY, Zhang QY, LD Kong. Microglial NLRP3 inflammasome aktivasi memediasi inflamasi terkait IL-1β di korteks prefrontal tikus depresif. Brain Behav Immun. 2014; 41: 90 – 100. [PubMed]
45. Zhang Y, dkk. NLRP3 inflammasome memediasi depresi yang disebabkan stres ringan kronis pada tikus melalui neuroinflammation. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 pii: pyv006. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
46. Paugh SW, dkk. NALP3 inflammasome upregulation dan CASP1 pembelahan reseptor glukokortikoid menyebabkan resistensi glukokortikoid pada sel leukemia. Nat Genet. 2015; 47: 607 – 614. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
47. Rhen T, Cidlowski JA. Tindakan antiinflamasi glukokortikoid - mekanisme baru untuk obat-obatan lama. N Engl J Med. 2005; 353: 1711 – 1723. [PubMed]
48. Raison CL, Miller AH. Bila tidak cukup terlalu banyak: peran pensinyalan glukokortikoid yang tidak memadai dalam patofisiologi gangguan terkait stres. Am J Psychiatry. 2003; 160: 1554 – 1565. [PubMed]
49. Pace TW, Hu F, Miller AH. Sitokin-efek pada fungsi reseptor glukokortikoid: relevansi terhadap resistensi glukokortikoid dan patofisiologi dan pengobatan depresi berat. Brain Behav Immun. 2007; 21: 9 – 19. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
50. Alcocer-Gomez E, dkk. NLRP3 inflammasome diaktifkan dalam sel darah mononuklear dari pasien dengan gangguan depresi mayor. Brain Behav Immun. 2014; 36: 111 – 117. Makalah ini memberikan indikasi pertama bahwa aktivasi inflammasome dapat berkontribusi untuk peningkatan kadar sitokin inflamasi seperti IL-1β dan IL-18 dalam depresi berat, konsisten dengan penelitian pada model hewan laboratorium depresi yang menunjukkan bahwa penghambatan NLRP3 dapat memblokir perkembangan perilaku depresif seperti stres yang diinduksi. [PubMed]
51. Stertz L, dkk. Pola molekuler terkait kerusakan dan aktivasi kekebalan pada gangguan bipolar. Skandal Acta Psychiatr. 2015; 132: 211 – 217. [PubMed]
52. Rawdin BJ, dkk. Hubungan tidak teratur dari peradangan dan stres oksidatif pada depresi berat. Brain Behav Immun. 2013; 31: 143 – 152. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
53. Maes M, Galecki P, Chang YS, Berk M. Tinjauan tentang jalur stres oksidatif dan nitrosatif (O&NS) dalam depresi berat dan kemungkinan kontribusinya terhadap proses degeneratif (saraf) dalam penyakit itu. Prog Neuropsychopharmacol Berbagai Psikiatri. 2011; 35: 676–692. [PubMed]
54. Mayer EA, Knight R, Mazmanian SK, Cryan JF, mikroba Tillisch K. Gut dan otak: pergeseran paradigma dalam ilmu saraf. J Neurosci. 2014; 34: 15490 – 15496. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
55. Maslanik T, et al. Bakteri komensal dan MAMP diperlukan untuk peningkatan yang ditimbulkan stres pada IL-1β dan IL-18 tetapi tidak IL-6, IL-10 atau MCP-1. PLoS ONE. 2012; 7: e50636. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
56. Lyte M, Vulchanova L, Brown DR. Stres pada permukaan usus: interaksi katekolamin dan mukosa-bakteri. Cell Tissue Res. 2011; 343: 23 – 32. [PubMed]
57. Rao JS, Harry GJ, Rapoport SI, Kim HW. Peningkatan excitotoxicity dan penanda neuroinflammatory di korteks frontmortem postmortem dari pasien gangguan bipolar. Psikiatri Mol. 2010; 15: 384 – 392. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
58. Steiner J, dkk. Aspek imunologis dalam neurobiologi bunuh diri: peningkatan kepadatan mikroglial pada skizofrenia dan depresi berhubungan dengan bunuh diri. J Psychiatr Res. 2008; 42: 151 – 157. [PubMed]
59. Torres-Platas SG, Cruceanu C, Chen GG, Turecki G, Mechawar N. Bukti untuk peningkatan priming mikroglial dan perekrutan makrofag di dorsal anterior cingulate white matter dari bunuh diri tertekan. Brain Behav Immun. 2014; 42: 50 – 59. Studi ini memberikan beberapa bukti yang paling kuat bahwa neuroinflammation terjadi pada depresi berat dengan menunjukkan bahwa lalu lintas monosit ke otak pasien dengan gejala depresi dan menganggap lokalisasi perivaskular dalam hubungan dengan molekul chemoattractant seperti CCL2, yang telah terbukti menarik monosit ke otak pada model hewan stres. [PubMed]
60. Nagy C, dkk. Kelainan astrositik dan pola metilasi DNA global dalam depresi dan bunuh diri. Psikiatri Mol. 2015; 20: 320 – 328. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
61. Setiawan E, dkk. Peran kepadatan protein translocator, penanda neuroinflammation, di otak selama episode depresi mayor. JAMA Psikiatri. 2015; 72: 268 – 275. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
62. Hannestad J, dkk. Protein translokasi neuroinflammation marker tidak meningkat pada individu dengan depresi ringan sampai sedang: studi PET PBR11 [28C]. Brain Behav Immun. 2013; 33: 131 – 138. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
63. Sandiego CM, dkk. Imaging aktivasi mikroglial kuat setelah pemberian lipopolisakarida pada manusia dengan PET. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112: 12468 – 12473. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
64. Quan N, Banks WA. Jalur komunikasi imun-otak. Brain Behav Immun. 2007; 21: 727 – 735. [PubMed]
65. D'Mello C, Le T, Swain MG. Mikroba cerebral merekrut monosit ke otak sebagai respons terhadap sinyal tumor necrosis factor-α selama peradangan organ perifer. J Neurosci. 2009; 29: 2089 – 2102. [PubMed]
66. Hennessy E, Griffin EW, Cunningham C. Astrocytes prima oleh neurodegeneration kronis untuk menghasilkan respon kemokin dan infiltrasi sel berlebihan untuk stimulasi akut dengan sitokin IL-1β dan TNF-α J Neurosci. 2015; 35: 8411 – 8422. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
67. Wohleb ES, dkk. Antagonis reseptor β-adrenergik mencegah perilaku seperti kecemasan dan reaktivitas mikroglial yang disebabkan oleh kekalahan sosial berulang. J Neurosci. 2011; 31: 6277 – 6288. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
68. Wohleb ES, Powell ND, Godbout JP, Sheridan JF. Stres-induced rekrutmen monosit yang diturunkan dari sumsum tulang ke otak mendorong perilaku yang seperti kecemasan. J Neurosci. 2013; 33: 13820 – 13833. Referensi 67 dan 68 menyajikan serangkaian percobaan yang menunjukkan jalur seluler dimana sinyal sitokin dapat ditransmisikan ke otak melalui perdagangan monosit dari sumsum tulang ke parenkim otak, sebuah proses yang dimediasi oleh katekolamin dan CCL2. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
69. Krugel U, Fischer J, Radicke S, Sack U, Himmerich H. Efek antidepresan blokade TNF-α pada model hewan depresi. J Psychiatr Res. 2013; 47: 611 – 616. [PubMed]
70. Arends S, et al. Prediktor dasar dari respon dan penghentian terapi nekrosis faktor-α tumor pada ankylosing spondylitis: studi kohort observasional longitudinal prospektif. Arthritis Res Ther. 2011; 13: R94. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
71. Gillespie CF, Garlow SJ, Binder EB, Schatzberg AF, Nemeroff CB. Dalam: Textbook of Psychopharmacology. Schatzberg AF, Nemeroff CB, editor. Penerbitan Psikiatri Amerika; 2009. pp. 903 – 944.
72. Zhu CB, dkk. Aktivasi reseptor interleukin-1 oleh lipopolisakarida sistemik menginduksi keputusasaan perilaku terkait dengan regulasi MAPK transporter serotonin CNS. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 2510 – 2520. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
73. Neurauter G, dkk. Stimulasi imun kronik berkorelasi dengan penurunan turnover fenilalanin. Obat Curr Metab. 2008; 9: 622 – 627. [PubMed]
74. Felger JC, dkk. Tirosin metabolisme selama pemberian interferon-α: hubungan dengan kelelahan dan konsentrasi dopamin CSF. Brain Behav Immun. 2013; 31: 153 – 160. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
75. Maes M, Leonard BE, Myint AM, Kubera M, Verkerk R. Hipotesis baru '5-HT' tentang depresi: aktivasi kekebalan yang dimediasi sel menginduksi indoleamine 2,3-dioksigenase, yang mengarah ke triptofan plasma lebih rendah dan peningkatan sintesis tryptophan yang merugikan. katabolit (TRYCAT), keduanya berkontribusi pada awal depresi. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35: 702 – 721. [PubMed]
76. Raison CL, dkk. Konsentrasi CSF tryptophan otak dan kynurenines selama stimulasi kekebalan dengan IFN-α: hubungan dengan respon imun CNS dan depresi. Psikiatri Mol. 2010; 15: 393 – 403. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
77. Steiner J, dkk. Depresi berat dikaitkan dengan peningkatan asam quinolinic mikroglial di subregion gyrus cingulate anterior: bukti untuk neurotransmisi glutamatergic modulasi imun? J Neuroinflamm. 2011; 8: 94. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
78. Tavares RG, dkk. Asam quinolinic merangsang pelepasan glutamat sinaptosomal dan menghambat ambilan glutamat ke astrosit. Neurochem Int. 2002; 40: 621 – 627. [PubMed]
79. Tilleux S, Hermans E. Neuroinflammation dan pengaturan glut glutamat dalam gangguan neurologis. J Neurosci Res. 2007; 85: 2059 – 2070. [PubMed]
80. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H. Extrasynaptic NMDARs menentang sinaptik NMDARs dengan memicu CREB shut-off dan jalur kematian sel. Nat Neurosci. 2002; 5: 405 – 414. [PubMed]
81. Koo JW, Russo SJ, Ferguson D, Nestler NJ, Duman RS. Nuclear factor-κB adalah mediator kritis neurogenesis dengan gangguan stres dan perilaku depresif. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 2669 – 2674. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
82. Goshen I, dkk. Brain interleukin-1 memediasi depresi yang dipicu stres kronis pada tikus melalui aktivasi adrenocortical dan penekanan neurogenesis hippocampal. Psikiatri Mol. 2008; 13: 717 – 728. [PubMed]
83. Haroon E, dkk. IFN-α-menginduksi perubahan glutamat kortikal dan subkortikal dinilai dengan spektroskopi resonansi magnetik. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 1777 – 1785. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
84. Haroon E, dkk. Konvergensi konseptual: peningkatan peradangan dikaitkan dengan peningkatan ganglia glutamat basalis pada pasien dengan depresi berat. Psikiatri Mol. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.206. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
85. Walker AK, dkk. Blokade reseptor NMDA oleh ketamin menghilangkan perilaku yang menyerupai depresif lipopolisakarida pada tikus C57BL / 6J. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1609 – 1616. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
86. O'Connor JC, dkk. Perilaku seperti depresif yang diinduksi oleh lipopolisakarida dimediasi oleh aktivasi indoleamin 2,3-dioksigenase pada tikus. Psikiatri Mol. 2009; 14: 511 – 522. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
87. Duman RS, Monteggia LM. Model neurotropik untuk gangguan mood terkait stres. Biol Psychiatry. 2006; 59: 1116 – 1127. [PubMed]
88. Hodes GE, et al. Perbedaan individu dalam sistem kekebalan perifer mempromosikan ketahanan terhadap kerentanan terhadap stres sosial. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111: 16136 – 16141. Makalah ini memberikan bukti yang meyakinkan pada hewan laboratorium bahwa perbedaan individu dalam respon perilaku terhadap stres sosial dimediasi oleh perbedaan individu dalam produksi sitokin inflamasi IL-6, menunjukkan bahwa faktor genetik dan / atau lingkungan yang mengatur respon inflamasi dapat menentukan stres. -Menginduksi perilaku seperti depresif. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
89. Capuron L, dkk. Mekanisme dopaminergik berkurangnya respon basal ganglia terhadap pemberian hedonik selama pemberian interferon-α. Arch Gen Psychiatry. 2012; 69: 1044 – 1053. Menggunakan neuroimaging multimodal, laporan ini memberikan integrasi dampak sitokin inflamasi pada jalur reward dan metabolisme dopamin di basal ganglia yang mengarah pada perubahan perilaku yang relevan dengan motivasi dan akhirnya anhedonia - gejala inti depresi. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
90. Eisenberger NI, dkk. Anhedonia inflamasi: endotoksin mengurangi respon ventral striatum sebagai imbalan. Biol Psychiatry. 2010; 68: 748 – 754. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
91. Felger JC, dkk. Interferon-α kronis menurunkan dopamine 2 receptor mengikat dan rilis dopamin striatal dalam hubungan dengan perilaku anhedonia-seperti pada primata nonmanusia. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2179 – 2187. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
92. Dowell NG, dkk. Perubahan akut dalam mikrostruktur striatal memprediksi perkembangan interferon-α diinduksi kelelahan. Biol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.015. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
93. Harrison NA, Cercignani M, Voon V, Critchley HD. Efek peradangan pada respon hippocampus dan substansia nigra terhadap kebaruan pada peserta manusia yang sehat. Neuropsychopharmacology. 2015; 40: 831 – 838. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
94. Harrison NA, dkk. Akun neuro-komputasi tentang bagaimana peradangan meningkatkan kepekaan terhadap hukuman versus penghargaan. Biol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.07.018. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
95. Felger JC, dkk. Peradangan dikaitkan dengan penurunan konektivitas fungsional dalam sirkuit penghargaan kortikostriatal dalam depresi. Psikiatri Mol. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.168. Penelitian neuroimaging ini adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa dampak rangsangan kekebalan (misalnya, IFNα, vaksinasi tifoid dan endotoksin) pada otak individu yang tidak depresi diperpanjang untuk pasien dengan depresi, yang peradangan meningkat ditemukan untuk mengurangi konektivitas fungsional di neurokircuitry yang berhubungan dengan reward yang mengarah ke anhedonia, gejala inti depresi. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
96. Harrison NA, dkk. Asal-usul saraf penyakit manusia dalam respon interoceptive terhadap peradangan. Biol Psychiatry. 2009; 66: 415 – 422. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
97. GM Slavich, Way BM, Eisenberger NI, Taylor SE. Kepekaan saraf terhadap penolakan sosial dikaitkan dengan respon inflamasi terhadap stres sosial. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 14817 – 14822. Naskah ini memberikan salah satu uraian pertama dan terinci tentang hubungan antara aktivasi respon inflamasi yang dipicu stres dan sensitivitas terhadap stressor psikososial, mengidentifikasi daerah otak utama seperti dACC sebagai target sitokin, yang mengarah ke kecemasan, gairah dan alarm. . [Artikel gratis PMC] [PubMed]
98. Eisenberger NI, Lieberman MD. Mengapa penolakan menyakitkan: sistem alarm saraf umum untuk rasa sakit fisik dan sosial. Tren Cogn Sci. 2004; 8: 294 – 300. [PubMed]
99. Muscatell KA, dkk. Aktivitas amigdala yang lebih besar dan kopling prefrontal-amygdala dorsomedial berhubungan dengan peningkatan respons inflamasi terhadap stres. Brain Behav Immun. 2015; 43: 46 – 53. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
100. Gimeno D, dkk. Asosiasi protein C-reaktif dan interleukin-6 dengan gejala kognitif depresi: 12-tahun tindak lanjut dari penelitian Whitehall II. Psychol Med. 2009; 39: 413 – 423. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
101. Au B, Smith KJ, Gariepy G, Schmitz N. Asosiasi longitudinal antara protein C-reaktif dan gejala depresi: bukti dari Bahasa Inggris Longitudinal Study of Aging (ELSA) Int J Geriatr Psychiatry. 2015; 30: 976 – 984. [PubMed]
102. Duivis HE, dkk. Gejala depresi, perilaku kesehatan, dan peradangan berikutnya pada pasien dengan penyakit jantung koroner: temuan prospektif dari studi jantung dan jiwa. Am J Psychiatry. 2011; 168: 913 – 920. [PubMed]
103. Baumeister D, Akhtar R, Ciufolini S, CM Pariante, Mondelli V. Trauma anak dan peradangan dewasa: meta-analisis protein C-reaktif perifer, interleukin-6 dan tumor necrosis factor-α Mol Psychiatry. 2015 http://dx.doi.org/10.1038/mp.2015.67. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
104. Danese A, Pariante CM, Caspi A, Taylor A, Poulton R. Childhood penganiayaan memprediksi peradangan dewasa dalam studi kehidupan-kursus. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 1319 – 1324. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
105. Tartter M, Hammen C, Bower JE, Brennan PA, Cole S. Pengaruh paparan stres interpersonal kronis pada gejala depresi dimoderasi oleh variasi genetik pada IL6 dan IL1β pada remaja. Brain Behav Immun. 2015; 46: 104 – 111. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
106. Klengel T, dkk. Demonsilasi DNA FKBP5 spesifik alel memediasi interaksi trauma masa kanak-kanak. Nat Neurosci. 2013; 16: 33 – 41. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
107. Miller GE, dkk. Sebuah sidik jari genom fungsional dari stres kronis pada manusia: glukokortikoid tumpul dan peningkatan sinyal NF-κB. Biol Psychiatry. 2008; 64: 266 – 272. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
108. Brachman RA, Lehmann ML, Maric D, Herkenham M. Limfosit dari tikus yang stres kronis memberi efek antidepresan seperti pada tikus yang naif. J Neurosci. 2015; 35: 1530 – 1538. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
109. GM Lewitus, Cohen H, Schwartz M. Mengurangi kecemasan pasca trauma dengan imunisasi. Brain Behav Immun. 2008; 22: 1108 – 1114. [PubMed]
110. Lewitus GM, dkk. Vaksinasi sebagai pendekatan baru untuk mengobati perilaku depresif. Biol Psychiatry. 2009; 65: 283 – 288. Referensi 109 dan 110 memberikan bukti pertama bahwa menarik sel T untuk lalu lintas ke otak selama stres dapat memblokir perilaku depresif dan seperti kecemasan dan menginduksi faktor pertumbuhan dan neurogenesis di otak, mewakili pendekatan yang sama sekali baru terhadap pengobatan depresi yang membutuhkan keunggulan kapasitas sel T untuk mendukung integritas saraf. [PubMed]
111. Derecki NC, dkk. Peraturan pembelajaran dan memori dengan imunitas meningeal: peran kunci untuk IL-4. J Exp Med. 2010; 207: 1067 – 1080. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
112. Louveau A, dkk. Fitur struktural dan fungsional pembuluh limfatik sistem saraf pusat. Alam. 2015; 523: 337 – 341. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
113. Kim SJ, dkk. CD4 + CD25 + pengaturan deplesi sel T memodulasi kecemasan dan perilaku seperti depresi pada tikus. PLoS ONE. 2012; 7: e42054. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
114. Rosas-Ballina M, dkk. Sel T-sintesis acetylcholine menghasilkan sinyal saraf dalam sirkuit saraf vagus. Ilmu. 2011; 334: 98 – 101. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
115. Bauer ME, dkk. Efek deksametason yang diinduksi pada distribusi limfosit dan ekspresi molekul adhesi pada depresi yang resistan terhadap pengobatan. Res psikiatri. 2002; 113: 1 – 15. [PubMed]
116. Wang X, Wu H, Miller AH. Interleukin 1α (IL-1α) diinduksi aktivasi p38 mitogen-activated protein kinase menghambat fungsi reseptor glukokortikoid. Psikiatri Mol. 2004; 9: 65 – 75. [PubMed]
117. Wei J, Zhang M, Zhou J. Sel supresor yang diturunkan Myeloid pada pasien depresi berat menekan respons sel-T melalui produksi spesies oksigen reaktif. Res psikiatri. 2015; 228: 695 – 701. [PubMed]
118. van Deventer HW, dkk. Komponen inflammasome NLRP3 merusak vaksin antitumor dengan meningkatkan akumulasi sel supresor yang diturunkan dari myeloid yang diturunkan tumor. Res kanker. 2010; 70: 10161 – 10169. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
119. Li Y, dkk. Mengubah ekspresi CD4 + CD25 + regulatory T cells dan reseptor 5-HT1a pada pasien dengan gangguan depresi berat. J Affect Disord. 2010; 124: 68 – 75. [PubMed]
120. Williamson LL, dkk. Punya cacing? Paparan perinatal untuk cacing mencegah sensitisasi kekebalan yang persisten dan disfungsi kognitif yang disebabkan oleh infeksi awal kehidupan. Brain Behav Immun. 2015 [PubMed]
121. Olofsson PS, Rosas-Ballina M, Levine YA, Tracey KJ. Memikirkan kembali peradangan: sirkuit neural dalam pengaturan kekebalan. Immunol Rev. 2012; 248: 188 – 204. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
122. Wang Y, Chen X, Cao W, Shi Y. Plastisitas sel punca mesenkimal dalam imunomodulasi: implikasi patologis dan terapeutik. Nat Immunol. 2014; 15: 1009 – 1016. [PubMed]
123. Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P. Efek antidepresan dari inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI) dilemahkan oleh obat antiinflamasi pada tikus dan manusia. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 9262 – 9267. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
124. Gurven M, Kaplan H. Umur panjang di antara pemburu-pengumpul: pemeriksaan lintas budaya. Popul Dev Dev 2007; 33: 321 – 365.
125. Fumagalli M, dkk. Tanda tangan patogen adaptasi genetik lingkungan menunjuk sebagai tekanan selektif utama melalui evolusi manusia. PLoS Genet. 2011; 7: e1002355. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
126. Kuningas M, dkk. Seleksi untuk variasi genetik menginduksi tanggapan pro-inflamasi di bawah kondisi lingkungan yang merugikan pada populasi Ghana. PLoS ONE. 2009; 4: e7795. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
127. Ratcliffe M. Kasus flu yang buruk ?: fenomenologi komparatif depresi dan penyakit somatik. J Studi Sadar. 2013; 20: 198 – 218.
128. Marin I, Kipnis J. Belajar dan memori ... dan sistem kekebalan tubuh. Pelajari Mem. 2013; 20: 601 – 606. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
129. Mehta D, dkk. Tanda tangan transkripsional yang berkaitan dengan glukosa dan metabolisme lipid memprediksi tanggapan pengobatan terhadap faktor nekrosis tumor antagonis infliximab pada pasien dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan. Brain Behav Immun. 2013; 31: 205 – 215. [Artikel gratis PMC] [PubMed]

 

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Topik Tambahan: Back Pain

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab utama kecacatan dan hari-hari yang terlewatkan di dunia kerja. Nyatanya, nyeri punggung telah dianggap sebagai alasan paling umum kedua untuk kunjungan ke dokter, hanya kalah jumlah oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami beberapa jenis nyeri punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, sendi, ligamen dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Karena ini, cedera dan / atau kondisi yang diperburuk, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

gambar blog kartun paperboy berita besar

TOPIK EXTRA PENTING: Manajemen Nyeri Punggung

 

LEBIH BANYAK TOPIK: EXTRA EXTRA: El Paso, TX | Pengobatan Nyeri Kronis

 

 

Everbright Wellness El Paso
eventbrite® WEBINARS

Sejarah Pengobatan Fungsional Online
UJIAN OBAT FUNGSIONAL ONLINE 24 • 7

Sejarah Online
SEJARAH ONLINE 24 • 7

BUKU ONLINE 24 • 7