Mekanisme Nyeri Akut vs Nyeri Kronis | El Paso, TX Dokter Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Mekanisme Nyeri Akut vs Nyeri Kronis

Sakit adalah fungsi yang sangat penting dari tubuh manusia, termasuk keterlibatan nosiseptor dan sistem saraf pusat, atau CNS, untuk mengirimkan pesan dari stimulasi berbahaya ke otak. Nociceptors adalah kelenjar adrenal yang bertanggung jawab untuk mendeteksi rangsangan berbahaya atau berbahaya dan mengirimkan sinyal listrik ke dalam sistem saraf. Reseptor hadir di kulit, viscera, otot, sendi dan meninges untuk menemukan berbagai rangsangan, yang mungkin mekanis, termal atau kimia.

Ada dua jenis nosiseptor:

  • C-serat akan menjadi tipe yang paling umum dan lambat untuk melakukan dan menanggapi rangsangan. Sebagai protein dalam membran reseptor mengubah rangsangan menjadi impuls listrik yang dapat diambil melalui sistem saraf.
  • A-delta fibers dikenal untuk melakukan lebih cepat dan menyampaikan pesan-pesan yang tajam, rasa sakit sesaat.

Selain itu, ada nociceptors diam yang biasanya terbatas pada rangsangan tetapi dapat "terbangun" dengan stimulasi mekanik intensitas tinggi dalam menanggapi mediator kimia dari tubuh. Nosiseptor mungkin memiliki banyak stasiun tegangan-gated berbeda untuk transduksi yang menyebabkan satu set potensial aksi untuk memulai pensinyalan listrik ke sistem saraf. Rangsangan dan perilaku sel didasarkan pada jenis saluran dalam nociceptor.

Penting untuk membedakan antara nosiseptif dan nyeri ketika mempertimbangkan mekanisme rasa sakit. Nosiseptif adalah respons normal tubuh terhadap rangsangan berbahaya, termasuk refleks di bawah suprathreshold yang melindungi tubuh manusia dari cedera. Rasa sakit baru dirasakan ketika superthreshold bagi nosiseptor untuk mencapai suatu tindakan yang mungkin dan memulai jalur rasa sakit tercapai, yang relatif tinggi. Tujuan artikel di bawah ini adalah untuk mendemonstrasikan mekanisme nyeri seluler dan molekuler, termasuk nyeri akut dan nyeri kronik, atau nyeri persisten, sebagaimana dirujuk di bawah ini.

Mekanisme Selular dan Molekuler Nyeri

Abstrak

Sistem saraf mendeteksi dan menafsirkan berbagai rangsangan termal dan mekanis serta iritasi kimia lingkungan dan endogen. Ketika intens, rangsangan ini menghasilkan nyeri akut, dan dalam pengaturan cedera persisten, baik komponen sistem saraf perifer dan pusat jalur transmisi nyeri menunjukkan plastisitas yang luar biasa, meningkatkan sinyal nyeri dan menghasilkan hipersensitivitas. Ketika plastisitas memfasilitasi refleks pelindung, itu dapat bermanfaat, tetapi ketika perubahan tetap ada, kondisi nyeri kronis dapat terjadi. Studi genetik, elektrofisiologi, dan farmakologi menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasari deteksi, pengkodean, dan modulasi rangsangan berbahaya yang menimbulkan rasa sakit.

Pendahuluan: Nyeri Akut Versus Terus-Menerus

Kemampuan untuk mendeteksi rangsangan berbahaya sangat penting untuk kelangsungan hidup dan kesejahteraan organisme. Ini secara dramatis digambarkan dengan pemeriksaan individu yang menderita kelainan bawaan yang membuat mereka tidak mampu mendeteksi rangsangan menyakitkan. Orang-orang ini tidak dapat merasakan rasa sakit yang menusuk dari benda tajam, panas dari api yang terbuka, atau bahkan ketidaknyamanan yang terkait dengan cedera internal, seperti patah tulang. Akibatnya, mereka tidak melakukan perilaku protektif yang sesuai dengan kondisi ini, banyak di antaranya dapat mengancam kehidupan.

Lebih umum, perubahan jalur nyeri menyebabkan hipersensitivitas, seperti rasa sakit yang melebihi kegunaannya sebagai sistem peringatan akut dan malah menjadi kronis dan melemahkan. Hal ini dapat dilihat, pada tingkat tertentu, sebagai perpanjangan dari proses penyembuhan normal, dimana kerusakan jaringan atau saraf memunculkan hiperaktivitas untuk mempromosikan menjaga daerah yang terluka. Misalnya, sengatan matahari menghasilkan sensitisasi sementara dari daerah yang terkena. Sebagai hasilnya, rangsangan yang tidak berbahaya, seperti sentuhan ringan atau kehangatan, dirasakan sebagai nyeri (suatu fenomena yang disebut sebagai allodynia), atau rangsangan yang biasanya menyakitkan menimbulkan rasa sakit dengan intensitas yang lebih besar (disebut sebagai hiperalgesia). Pada ekstrimnya, sensitisasi tidak terpecahkan. Memang, individu yang menderita radang sendi, neuralgia pasca herpetik (setelah serangan herpes zoster), atau kanker tulang, mengalami rasa sakit yang intens dan sering tak henti-hentinya yang tidak hanya melemahkan fisiologis dan psikologis, tetapi juga dapat menghambat pemulihan. Nyeri kronis bahkan dapat bertahan lama setelah cedera akut, mungkin paling sering dialami sebagai nyeri punggung bawah atau linu panggul.

Sindrom nyeri persisten atau kronis dapat dimulai atau dipelihara di tempat periferal dan / atau pusat. Dalam kedua kasus, penjelasan molekul dan tipe sel yang mendasari sensasi nyeri normal (akut) adalah kunci untuk memahami mekanisme yang mendasari hipersensitivitas nyeri. Dalam tinjauan ini kami menyoroti kompleksitas molekuler serabut saraf aferen primer yang mendeteksi rangsangan berbahaya. Kami tidak hanya meringkas pengolahan rasa sakit akut, tetapi juga menjelaskan bagaimana perubahan dalam proses nyeri terjadi dalam pengaturan jaringan atau cedera saraf.

Perbedaan mendalam antara nyeri akut dan kronis menekankan fakta bahwa rasa sakit tidak dihasilkan oleh sistem yang tidak dapat diubah, tetapi merupakan hasil dari keterlibatan molekul dan sirkuit yang sangat tinggi, molekul biokimia dan dasar neuroanatomi yang menjadi fokus dari studi saat ini. Yang penting, informasi baru ini telah mengidentifikasi sejumlah target terapi potensial untuk pengobatan rasa sakit. Kami fokus di sini pada neuron perifer dan urutan kedua di sumsum tulang belakang; pembaca dirujuk ke beberapa ulasan yang sangat baik tentang mekanisme pemrosesan nyeri supraspinal, yang mencakup wawasan luar biasa yang telah dibawa oleh studi pencitraan ke lapangan (Apkarian et al., 2005).

Tinjauan Anatomi

Nociception adalah proses dimana rangsangan termal, mekanis atau kimia yang intens dideteksi oleh subpopulasi serabut saraf perifer, yang disebut nociceptors (Basbaum dan Jessell, 2000). Badan-badan sel nosiseptor terletak di ganglia akar dorsal (DRG) untuk tubuh dan ganglion trigeminal untuk wajah, dan memiliki cabang aksonal pusat dan pusat yang menginervasi organ target dan sumsum tulang belakang, masing-masing. Nosiseptor hanya tertarik ketika intensitas stimulus mencapai kisaran berbahaya, menunjukkan bahwa mereka memiliki sifat biofisik dan molekuler yang memungkinkan mereka untuk secara selektif mendeteksi dan menanggapi rangsangan yang berpotensi merugikan. Ada dua kelas utama nosiseptor. Yang pertama termasuk mieter berdiameter menengah (Aδ) yang memediasi nyeri akut, "pertama" atau cepat terlokalisasi. Aferen mielin ini berbeda jauh dari diameter yang lebih besar dan dengan cepat melakukan serat Aβ yang merespon rangsangan mekanik tidak berbahaya (yaitu sentuhan ringan). Kelas kedua nociceptor termasuk serat "C" berdiameter kecil yang tidak mengandung inti yang menyebabkan nyeri "terlokalisasi", atau "lambat".

Studi elektrofisiologi telah membagi lagi δ nociceptors menjadi dua kelas utama. Tipe I (HTM: nosiseptor mekanik ambang tinggi) merespons rangsangan mekanik dan kimia, tetapi memiliki ambang panas yang relatif tinggi (> 50C). Namun, jika stimulus panas dipertahankan, aferen ini akan merespon pada suhu yang lebih rendah. Dan yang paling penting, mereka akan peka (yaitu panas atau ambang mekanik akan turun) dalam pengaturan cedera jaringan. Tipe II nociceptors memiliki ambang panas yang jauh lebih rendah, tetapi ambang mekanik yang sangat tinggi. Aktivitas aferen ini hampir pasti memediasi respon nyeri akut "pertama" terhadap panas yang berbahaya. Memang, blok kompresi serabut saraf perifer myelinated menghilangkan pertama, tetapi tidak kedua, rasa sakit. Sebaliknya, serat Tipe I cenderung memediasi rasa sakit pertama yang dipicu oleh cocokan peniti dan rangsangan mekanis intens lainnya.

Serat C yang tidak bermyelin juga heterogen. Seperti aferen myelinated, sebagian besar serat C adalah polymodal, yaitu, mereka termasuk populasi yang bersifat panas dan mekanis sensitif (CMH) (Perl, 2007). Yang menarik adalah responsif panas, tetapi aferen unmyelinated mekanis tidak sensitif (disebut nociceptors diam) yang mengembangkan sensitivitas mekanis hanya dalam pengaturan cedera (Schmidt et al., 1995). Aferen ini lebih responsif terhadap rangsangan kimia (capsaicin atau histamine) dibandingkan dengan CMHs, dan kemungkinan ikut bermain ketika lingkungan kimia peradangan mengubah sifat mereka. Subset dari aferen ini juga responsif terhadap berbagai pruritogen yang menyebabkan gatal. Perlu dicatat bahwa tidak semua serat C adalah nosiseptor. Beberapa orang merespon pendinginan, dan populasi yang sangat menarik dari aferen yang tidak bermyelin merespon sapuan yang tidak berbahaya pada kulit berbulu, tetapi tidak untuk memanaskan atau stimulasi kimia. Serat-serat yang terakhir ini tampak memediasi sentuhan yang menyenangkan (Olausson et al., 2008).

Karakterisasi neuroanatomical dan molekuler dari nociceptors telah lebih lanjut menunjukkan heterogenitas mereka, terutama untuk serat C (Snider dan McMahon, 1998). Misalnya, apa yang disebut 'peptidergic' populasi C nociceptors melepaskan neuropeptida, substansi P, dan peptida terkait kalsitonin (CGRP); mereka juga mengekspresikan reseptor neurotrophin TrkA, yang merespon faktor pertumbuhan saraf (NGF). Populasi non-peptidergic dari C nociceptors mengekspresikan reseptor neurotropin c-Ret yang ditargetkan oleh faktor neurotropik glial yang diturunkan (GDNF), serta neurturin dan artemin. Sebagian besar populasi c-Ret-positif juga mengikat isolektin IB4, dan mengekspresikan reseptor G protein-coupled dari keluarga Mrg (Dong et al., 2001), serta subtipe reseptor purinergik tertentu, terutama P2X3. Nociceptors juga dapat dibedakan menurut ekspresi diferensial mereka dari saluran yang memberikan kepekaan terhadap panas (TRPV1), dingin (TRPM8), lingkungan asam (ASICs), dan sejumlah iritasi kimia (TRPA1) (Julius dan Basbaum, 2001). Seperti dicatat di bawah ini, kelas-kelas nociceptors yang heterogen secara fungsional dan molekuler ini berhubungan dengan fungsi spesifik dalam mendeteksi modalitas nyeri yang berbeda.

Nociceptor: Mesin Isyarat Dua Arah

Seseorang biasanya berpikir tentang nociceptor sebagai membawa informasi ke satu arah, mengirimkan rangsangan berbahaya dari pinggiran ke sumsum tulang belakang. Namun, serat aferen primer memiliki morfologi yang unik, yang disebut pseudo-unipolar, di mana kedua terminal pusat dan perifer berasal dari batang aksonal umum. Sebagian besar protein yang disintesis oleh DRG atau sel ganglion trigeminal didistribusikan ke kedua terminal pusat dan perifer. Ini membedakan neuron aferen primer dari neuron prototipikal, di mana cabang penerima neuron (dendrit) secara biokimia berbeda dari cabang transmisi (akson). Persamaan biokimia terminal pusat dan perifer berarti bahwa nosiseptor dapat mengirim dan menerima pesan dari kedua ujungnya. Sebagai contoh, sama seperti terminal pusat adalah lokus pelepasan neurotransmitter Ca2 + independen, sehingga terminal perifer melepaskan berbagai molekul yang mempengaruhi lingkungan jaringan lokal. Peradangan neurogenik, pada kenyataannya, mengacu pada proses di mana pelepasan perifer dari neuropeptida, CGRP dan substansi P, menginduksi vasodilasi dan ekstravasasi protein plasma, masing-masing (Basbaum dan Jessell, 2000). Selain itu, sedangkan hanya terminal perifer dari nociceptor akan merespon rangsangan lingkungan (panas yang menyakitkan, rangsangan dingin dan mekanik), baik terminal perifer dan pusat dapat ditargetkan oleh sejumlah molekul endogen (seperti pH, lipid, dan neurotransmitter). yang mengatur sensitivitasnya. Oleh karena itu terapeutik yang diarahkan pada kedua terminal dapat dikembangkan untuk mempengaruhi transmisi pesan nyeri. Sebagai contoh, pengiriman spinal (intratekal) morfin menargetkan reseptor opioid yang diekspresikan oleh terminal sentral nosiseptor, sedangkan obat yang diaplikasikan secara topikal (seperti anestesi lokal atau capsaicin) mengatur rasa sakit melalui tindakan di terminal perifer.

Proyeksi Pusat Nociceptor

Serabut saraf aferen primer memproyeksikan ke tanduk dorsal dari sumsum tulang belakang, yang diatur ke dalam lamina anatomi dan elektrofisiologi yang berbeda (Basbaum dan Jessell, 2000) (Gambar 1). Sebagai contoh, Aδnociceptors memproyeksikan untuk lamina saya serta untuk dorsal horn yang lebih dalam (lamina V). Ambang batas rendah, cepat melakukan Aβ aferen, yang merespon sentuhan ringan, memproyeksikan ke lamina yang dalam (III, IV, dan V). Sebaliknya, C nociceptors memproyeksikan lebih dangkal ke lamina I dan II.

Gambar 1 Anatomy of the Pain Pathway

Ini stratifikasi yang luar biasa dari subtipe aferen dalam cula dorsal superfisial lebih disorot oleh pola proyeksi yang berbeda dari C nociceptors (Snider dan McMahon, 1998). Sebagai contoh, sebagian besar serat C peptidergik berakhir dalam lamina I dan bagian yang paling dorsal dari lamina II. Sebaliknya, aferen nonpeptidergik, termasuk subset Mrg-expressing, berakhir pada pertengahan wilayah lamina II. Bagian paling ventral dari lamina II ditandai oleh adanya interneuron rangsang yang mengekspresikan gamma isoform protein kinase C (PKC), yang telah terlibat dalam nyeri persisten yang diinduksi cedera (Malmberg et al., 1997). Studi terbaru menunjukkan bahwa lapisan PKCγ ini ditargetkan terutama oleh aferen non-nociceptive myelinated (Neumann et al., 2008). Konsisten dengan studi anatomi ini, analisis elektrofisiologi menunjukkan bahwa neuron saraf tulang belakang dalam lamina I umumnya responsif terhadap rangsangan berbahaya (melalui Aδ dan serat C), neuron di lamina III dan IV terutama responsif terhadap stimulasi yang tidak berbahaya (melalui Aβ), dan neuron di lamina V menerima input non-berbahaya dan beracun yang bergantian melalui input langsung (monosynaptic) Aδ dan Aβ dan input serat C tidak langsung (polysynaptic). Yang terakhir disebut neuron wide dynamic range (WDR), dalam hal ini mereka menanggapi berbagai intensitas stimulus. Biasanya juga terdapat masukan viseral pada neuron WDR ini, sehingga konvergensi somatik dan viseral yang dihasilkan mungkin berkontribusi pada fenomena nyeri yang dirujuk, di mana nyeri sekunder akibat cedera yang mempengaruhi jaringan visceral (misalnya, jantung pada angina) adalah mengacu pada struktur somatik (misalnya, bahu).

Ascending Pathways dan Supraspinal Processing of Pain

Neuron proyeksi dalam lamina I dan V merupakan output utama dari tanduk dorsal ke otak (Basbaum dan Jessell, 2000). Neuron-neuron ini berasal dari beberapa jalur naik, termasuk traktus spinotalamik dan spinoretikulotalamik, yang membawa pesan nyeri ke talamus dan batang otak, masing-masing (Gambar 2). Yang pertama sangat relevan dengan aspek sensoris-diskriminatif dari pengalaman rasa sakit (yaitu, di mana stimulus dan seberapa kuat itu?), Sedangkan yang terakhir mungkin lebih relevan untuk nyeri yang terlokalisasi. Baru-baru ini, perhatian telah difokuskan pada proyeksi sumsum tulang belakang ke wilayah parabrachial dari dorsolateral pons, karena output dari wilayah ini menyediakan koneksi yang sangat cepat dengan amigdala, wilayah yang umumnya dianggap memproses informasi yang relevan dengan sifat-sifat permusuhan dari rasa sakit. pengalaman.

Gambar 2 Serat Aferen Primer dan Spinal Cord

Dari batang otak dan lokus thalamus ini, informasi mencapai struktur kortikal. Tidak ada area otak tunggal yang penting untuk nyeri (Apkarian et al., 2005). Sebaliknya, rasa sakit dihasilkan dari aktivasi kelompok struktur terdistribusi, beberapa di antaranya lebih terkait dengan sifat-sifat sensori-diskriminatif (seperti korteks somatosensori) dan yang lainnya dengan aspek emosional (seperti gyrus cingulate anterior dan korteks insular). Baru-baru ini, studi pencitraan menunjukkan aktivasi area kortikal prefrontal, serta daerah yang umumnya tidak terkait dengan pengolahan rasa sakit (seperti ganglia basalis dan serebelum). Apakah dan sejauh mana aktivasi dari daerah-daerah ini lebih terkait dengan respon individu terhadap stimulus, atau pada persepsi rasa sakitnya tidak jelas. Akhirnya, Gambar 2 menggambarkan kontrol turun yang kuat yang mempengaruhi (baik positif maupun negatif) transmisi pesan nyeri pada tingkat sumsum tulang belakang.

Nyeri akut

Serabut saraf aferen primer mendeteksi rangsangan lingkungan (sifat termal, mekanik, atau kimia) dan mentransmisikan informasi ini ke dalam bahasa sistem saraf, yaitu arus listrik. Pertama, kami meninjau kemajuan dalam memahami basis molekuler pendeteksian sinyal, dan mengikutinya dengan gambaran singkat studi genetik terbaru yang menyoroti kontribusi saluran tegangan-ke-saluran transmisi nyeri (Gambar 3).

Gambar Keanekaragaman Nociceptor 3

Mengaktifkan Nociceptor: Panas

Studi psikofisik manusia telah menunjukkan bahwa ada demarkasi yang jelas dan dapat direproduksi antara persepsi kehangatan yang tidak berbahaya dan panas yang berbahaya, yang memungkinkan kita untuk mengenali dan menghindari suhu yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Ambang nyeri ini, yang biasanya terletak di sekitar 43 ° C, sejajar dengan sensitivitas panas nosiseptor C dan Tipe II yang dijelaskan sebelumnya. Memang, neuron kultur dari ganglia akar dorsal yang dipisahkan menunjukkan sensitivitas panas yang sama. Mayoritas menampilkan ambang 43 ° C, dengan kohort yang lebih kecil diaktifkan oleh panas yang lebih kuat (ambang> 50 ° C) (Cesare dan McNaughton, 1996; Kirschstein et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy dan Rang , 1999). Wawasan molekuler ke dalam proses sensasi panas berasal dari kloning dan karakterisasi fungsional dari reseptor untuk capsaicin, bahan pedas utama dalam cabai 'panas'. Capsaicin dan senyawa vanilloid terkait menghasilkan rasa sakit terbakar dengan mendepolarisasi subset spesifik C dan Aδnociceptors melalui aktivasi reseptor capsaicin (atau vanilloid), TRPV1, salah satu anggota 30 yang lebih besar dari keluarga saluran transien reseptor potensial (TRP) ion (Caterina et al., 1997). Saluran TRPV1 yang dikloning juga terjaga oleh peningkatan suhu sekitar, dengan ambang aktivasi termal (∼43 ° C).

Beberapa baris bukti mendukung hipotesis bahwa TRPV1 merupakan transduser endogen dari panas berbahaya. Pertama, TRPV1 diekspresikan pada sebagian besar nociceptors yang peka terhadap panas (Caterina et al., 1997). Kedua, arus capsaicin dan panas-membangkitkan adalah serupa, jika tidak identik, dalam hal sifat farmakologis dan biofisik mereka, seperti yang dari saluran TRPV1 heterologously diekspresikan. Ketiga, dan seperti yang dijelaskan secara lebih rinci di bawah ini, respon yang membangkitkan TRPV1 sangat ditingkatkan oleh agen pro-algesik atau pro-inflamasi (seperti proton ekstraseluler, neurotropin, atau bradikinin), yang semuanya menghasilkan hipersensitivitas terhadap panas in vivo (Tominaga et. al., 1998)). Keempat, analisis tikus yang kekurangan saluran ion ini tidak hanya mengungkapkan hilangnya sensitivitas capsaicin, tetapi hewan ini juga menunjukkan penurunan yang signifikan dalam kemampuan mereka untuk mendeteksi dan merespon panas yang berbahaya (Caterina dkk., 2000; Davis et al., 2000). ). Studi-studi ini juga menunjukkan peran penting untuk saluran ini dalam proses di mana cedera jaringan dan peradangan menyebabkan hipersensitivitas panas, mencerminkan kemampuan TRPV1 untuk melayani sebagai integrator molekul rangsangan termal dan kimia (Caterina dkk., 2000; Davis et al. ., 2000).

Kontribusi TRPV1 untuk sensasi panas akut, bagaimanapun, telah ditantang oleh data yang dikumpulkan dari persiapan ex vivo di mana rekaman diperoleh dari soma neuron DRG dengan serat sentral dan perifer utuh. Dalam satu penelitian, tidak ada perbedaan yang diamati pada respon yang ditimbulkan panas dari tipe liar dan hewan defisien TRPV1 (Woodbury et al., 2004), tetapi analisis yang lebih baru dari kelompok ini menemukan bahwa tikus yang kekurangan TRPV1, memang, tidak memiliki kohort neuron diaktifkan dengan kuat oleh panas berbahaya (Lawson et al., 2008). Secara bersama-sama dengan hasil yang dijelaskan di atas, kami menyimpulkan bahwa TRPV1 tidak diragukan lagi berkontribusi terhadap sensasi panas akut, tetapi setuju bahwa TRPV1 tidak sepenuhnya bertanggung jawab untuk transduksi panas.

Dalam hal ini, sedangkan tikus yang kekurangan TRPV1 tidak memiliki komponen sensitivitas panas perilaku, penggunaan capsaicin dosis tinggi untuk mengaburkan terminal sentral TRPV1-mengekspresikan serat aferen primer menghasilkan lebih dalam, jika tidak lengkap hilangnya sensitivitas nyeri panas akut. (Cavanaugh et al., 2009). Sedangkan untuk mutan TRPV1, ada juga hilangnya jaringan yang menyebabkan hiperalgesia panas. Secara bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa komponen independen yang bergantung pada TRPV1 dan TRPV1 dari sensitivitas panas yang berbahaya dimediasi melalui nociceptors yang mengekspresikan TRPV1.

Apa yang menyebabkan komponen sensasi panas independen dari TRPV1? Sejumlah subtipe saluran TRPV lainnya, termasuk TRPV2, 3, dan 4, telah muncul sebagai calon transduser panas yang berpotensi menutupi deteksi intensitas stimulus mengapit TRPV1, termasuk sangat panas (> 50 ° C) dan hangat (pertengahan 30 ° Cs) suhu (Lumpkin dan Caterina, 2007). Saluran TRPV2 yang terekspresi secara heterogen menampilkan ambang aktivasi suhu ∼52 ° C, sedangkan TRPV3 dan TRPV4 diaktifkan antara 25 - 35 ° C. TRPV2 diekspresikan dalam subpopulasi neuron Aδ yang merespon terhadap panas berbahaya berkadar ambang tinggi dan sifat biofisiknya mirip dengan arus penghindaran panas alami (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Sampai sekarang, tidak ada laporan yang dipublikasikan yang menjelaskan tes fisiologis atau perilaku tikus-tikus knockout TRPV2. Di sisi lain, tikus TRPV3- dan TRPV4-kekurangan melakukan tampilan preferensi termal diubah ketika ditempatkan pada permukaan suhu bertingkat, menunjukkan bahwa saluran ini berkontribusi dalam beberapa cara untuk deteksi suhu in vivo (Guler et al., 2002). Menariknya, baik TRPV3 dan TRPV4 menunjukkan ekspresi yang jauh lebih besar dalam keratinosit dan sel epitel dibandingkan dengan neuron sensorik, meningkatkan kemungkinan bahwa deteksi rangsangan panas yang tidak berbahaya melibatkan interaksi fungsional antara kulit dan serat aferen primer yang mendasari (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

Mengaktifkan Nociceptor: Dingin

Adapun capsaicin dan TRPV1, agen pendingin alami, seperti mentol dan eucalyptol, telah dieksploitasi sebagai probe farmakologis untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi serat dan sel-sel yang sensitif terhadap dingin (Hensel dan Zotterman, 1951; Reid dan Flonta, 2001) dan molekul-molekul yang mendasari perilaku mereka. Memang, sebagian besar neuron sensitif-dingin merespon mentol dan menampilkan ambang aktivasi termal ∼25 ° C. TRPM8 adalah saluran sensive yang dingin dan mentol-sen yang karakteristik fisiologisnya cocok dengan arus dingin asli dan tikus yang kekurangan TRPM8 menunjukkan hilangnya respon mentol dan respon dingin yang sangat besar pada tingkat serat sel atau saraf. Demikian pula, hewan-hewan ini menunjukkan defisit yang parah dalam respon perilaku yang membangkitkan dingin (Bautista dkk., 2007; Colburn dkk., 2007; Dhaka dkk., 2007) pada rentang temperatur yang luas yang mencakup 30 hingga 10 ° C. Seperti dalam kasus TRPV1 dan dia di, tikus yang kekurangan TRPM8 tidak sepenuhnya tidak peka terhadap dingin. Sebagai contoh, masih ada kohort kecil (∼4%) dari neuron sensitif-dingin, neuron mentol-sensitif yang memiliki ambang aktivasi yang rendah, sekitar 12 ° C. Ini dapat menjelaskan sensitivitas dingin sisa yang terlihat pada uji perilaku, di mana hewan yang kekurangan TRPM8 masih dapat menghindari permukaan yang sangat dingin di bawah 10 ° C. Yang penting, tikus yang kekurangan TRPM8 menunjukkan kepekaan normal terhadap panas yang berbahaya. Memang, TRPV1 dan TRPM8 diekspresikan dalam populasi neuronal yang sebagian besar tidak tumpang tindih, konsisten dengan gagasan bahwa mekanisme pendeteksian panas dan dingin diorganisasikan ke dalam 'garis berlabel' anatomis dan fungsional.

Berdasarkan sistem ekspresi heterolog, TRPA1 juga telah disarankan untuk mendeteksi dingin, khususnya dalam rentang berbahaya (<15 ° C). Selain itu TRPA1 diaktifkan oleh senyawa pendingin icilin dan menthol (Bandell et al., 2004; Karashima dkk., 2007; Story et al., 2003), meskipun pada konsentrasi yang relatif tinggi dibandingkan dengan tindakan mereka di TRPM8. Namun, masih ada ketidaksepakatan mengenai apakah TRPA1 asli atau rekombinan secara intrinsik sensitif dingin (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima dkk., 2009; Nagata dkk., 2005; Zurborg et al ., 2007). Kontroversi ini belum diselesaikan oleh analisis dua garis mouse defisien TRPA1 independen. Pada tingkat sel, satu penelitian menunjukkan tanggapan dingin yang normal pada neuron defisiensi TRPA1 setelah 30 penurunan suhu kedua dari 22 ° C menjadi 4 ° C (Bautista et al., 2006); studi yang lebih baru telah menunjukkan penurunan neuron sensitif dingin dari 26% (WT) ke 10% (TRPA1 - / -), ketika diuji setelah 200 sec penurunan suhu, dari 30 ° C ke 10 ° C (Karashima et al. ., 2009). Dalam studi perilaku, tikus yang kekurangan TRPA1 menampilkan respons yang mirip dengan tipe littermates pada uji cold-plate dan evaporative evaporative assay yang dibangkitkan oleh pendingin (Bautista et al., 2006). Studi kedua menggunakan tes yang sama menunjukkan bahwa betina, tetapi tidak laki-laki, hewan knockout TRPA1 menampilkan sensitivitas dingin yang dilemahkan dibandingkan dengan tipe liar littermates (Kwan et al., 2006). Karashima dkk tidak menemukan perbedaan dalam shivering atau penarikan cakram latency pada tikus defisien TRPA1 laki-laki atau perempuan pada uji pelat dingin, tetapi mengamati bahwa paparan yang terlalu lama ke permukaan dingin menyebabkan lompatan dalam jenis liar, tetapi tidak hewan yang kekurangan TRPA1 (Karashima et al., 2009). Dapat dibayangkan, fenotip terakhir mencerminkan kontribusi TRPA1 terhadap sensitivitas dingin dalam pengaturan cedera jaringan, tetapi tidak pada nyeri dingin akut. Konsisten dengan hipotesis terakhir, rekaman serat saraf tunggal tidak menunjukkan penurunan dalam sensitivitas dingin akut pada tikus defisien-TRPA1 (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Akhirnya, perlu dicatat bahwa tikus yang diberi capsaicin yang tidak memiliki terminal sentral serat pengekspres TRPV1 menunjukkan respon perilaku yang utuh terhadap rangsangan dingin yang dingin dan berbahaya (Cavanaugh et al., 2009). Karena TRPA1 diekspresikan dalam subset neuron TRPV1-positif, maka TRPA1 tidak diperlukan untuk sensitivitas dingin akut yang normal. Studi selanjutnya menggunakan tikus yang kekurangan untuk TRPM8 dan TRPA1 akan membantu menyelesaikan masalah ini dan untuk mengidentifikasi molekul dan tipe sel yang mendasari sisa komponen independen sensitivitas dingin TRPM8.

Molekul tambahan, termasuk saluran natrium tegangan-gated (dibahas di bawah), saluran potassium tegangan-gated, dan saluran KCNK potassium berlatar belakang dua saluran, berkoordinasi dengan TRPM8 untuk menyempurnakan ambang batas dingin atau untuk menyebarkan potensial aksi yang membangkitkan dingin (Viana et al. , 2002; Zimmermann et al., 2007; Noel et al., 2009). Sebagai contoh, inhibitor Kv1 spesifik meningkatkan ambang suhu neuron sensitif-dingin dan injeksi inhibitor ini ke dalam hindpaw hewan pengerat mengurangi respons perilaku terhadap dingin, tetapi tidak terhadap panas atau rangsangan mekanis (Madrid et al., 2009). Dua anggota keluarga saluran KCNK, KCNK2 (TREK-1) dan KCNK4 (TRAAK) dinyatakan dalam subset nociceptors C-fiber (Noel et al., 2009) dan dapat dimodulasi oleh berbagai rangsangan fisiologis dan farmakologis, termasuk tekanan. dan suhu. Lebih lanjut, tikus yang kekurangan saluran ini menunjukkan kelainan dalam kepekaan terhadap tekanan, panas, dan dingin (Noel et al., 2009). Meskipun temuan ini menunjukkan bahwa saluran TREK-1 dan TRAAK memodulasi rangsangan nociceptor, masih belum jelas bagaimana sensitivitas intrinsik mereka terhadap rangsangan fisik berkaitan dengan kontribusi in vivo mereka terhadap transduksi termal atau mekanik.

Mengaktifkan Nociceptor: Mekanis

Sistem somatosensori mendeteksi rangsangan mekanis kuantitatif dan kualitatif beragam, mulai dari sikat cahaya kulit hingga distensi dinding kandung kemih. Berbagai subtipe neurosensitif mechanosens khusus untuk mendeteksi beragam rangsangan mekanis ini dan dapat dikategorikan menurut ambang sensitivitas. Mekanoreceptor ambang tinggi termasuk serat C dan perlahan mengadaptasi serat Aδ mechanoreceptor (AM), keduanya berakhir sebagai ujung saraf bebas di kulit. Mechanoreceptors dengan threshold rendah termasuk serabut A-D yang berakhir pada rambut di bawah kulit dan mendeteksi sentuhan ringan. Akhirnya, serat Aβ yang menginfeksi sel Merkel, sel-sel korpus dan folikel rambut Pacino mendeteksi tekstur, getaran, dan tekanan ringan.

Seperti dalam kasus rangsangan termal, kepekaan mekanis telah diperiksa pada sejumlah tingkatan, termasuk neuron sensorik terdisosiasi dalam budaya, rekaman serat ex-vivo, serta rekaman dari pusat (yaitu neuron tanduk dorsal) dan pengukuran output perilaku. Pencatatan saraf-kulit ex-vivo telah paling informatif dalam pencocokan properti stimulus (seperti intensitas, frekuensi, kecepatan, dan adaptasi) untuk subtipe serat tertentu. Sebagai contoh, serat Aβ terutama terkait dengan kepekaan terhadap sentuhan ringan, sedangkan serat C dan Aδ terutama responsif terhadap penghinaan mekanis berbahaya. Pada tingkat perilaku, kepekaan mekanis biasanya dinilai menggunakan dua teknik. Yang paling umum melibatkan pengukuran respon refleks terhadap gaya konstan yang diterapkan pada kaki belakang hewan pengerat oleh filamen yang dikalibrasi (rambut Von Frey). Yang kedua berlaku peningkatan tekanan ke kaki atau ekor melalui sistem penjepit. Dalam kedua kasus, informasi tentang ambang mekanik diperoleh dalam situasi normal (akut) atau cedera (hipersensitivitas). Salah satu tantangan di bidang ini adalah untuk mengembangkan tes perilaku tambahan yang mengukur aspek yang berbeda dari mekanosensasi, seperti diskriminasi tekstur dan getaran, yang akan memfasilitasi studi tentang sentuhan berbahaya dan non-berbahaya (Wetzel et al., 2007).

Pada tingkat sel, tekanan dapat diterapkan pada badan sel neuron somatosensori berbudaya (atau neurit-neurit) menggunakan probe kaca, perubahan kekuatan osmotik, atau peregangan melalui distensi dari permukaan kultur elastis, meskipun tidak jelas stimulus yang terbaik. meniru tekanan fisiologis (Bhattacharya dkk., 2008; Cho et al., 2006; Cho et al., 2002; Drew et al., 2002; Hu dan Lewin, 2006; Lin et al., 2009; Takahashi dan Gotoh, 2000 ). Tanggapan dapat dinilai menggunakan metode pencitraan sel elektrofisiologi atau hidup. Konsensus dari penelitian tersebut adalah bahwa tekanan membuka saluran kation mechanosensitive untuk mendapatkan depolarisasi cepat. Namun, kelangkaan probe farmakologis spesifik dan penanda molekuler yang menjadi ciri tanggapan ini atau untuk label subtipe neuronal yang relevan telah menghambat upaya untuk mencocokkan kegiatan seluler dengan subkelas serat saraf didefinisikan secara anatomis atau fungsional. Keterbatasan ini juga menghambat analisis molekuler mechansosensation dan identifikasi molekul yang merupakan mekanotransduksi mesin. Meskipun demikian, sejumlah kandidat telah muncul, sebagian besar didasarkan pada studi mekanosensasi dalam model organisme genetik. Ortolog mamalia dari protein ini telah diperiksa menggunakan pendekatan penargetan gen pada tikus, di mana teknik yang disebutkan di atas dapat digunakan untuk menilai defisit dalam mekanosensasi di semua tingkatan. Di bawah ini kami secara singkat merangkum beberapa kandidat yang terungkap dalam studi ini.

Calon Mekanotransduser: DEG / ENaC Channels

Studi di nematoda Caenorhabditis elegans (C. elegans) telah mengidentifikasi mec-4 dan mec-10, anggota keluarga degenerin / epitel saluran Na + (DEG / ENaC), sebagai mekanotransduser dalam neuron sentuhan tubuh (Chalfie, 2009). Berdasarkan penelitian ini, ahli ortologi mamalia ASIC 1, 2 dan 3 telah diusulkan sebagai saluran mekanotransduksi. ASIC adalah saluran ion sensitif asam yang berfungsi sebagai reseptor untuk proton ekstraseluler (asidosis jaringan) yang dihasilkan selama iskemia (lihat di bawah). Meskipun saluran ini diekspresikan oleh neuron mechanosensitive ambang rendah dan tinggi, studi genetik tidak secara seragam mendukung peran penting dalam mekanotransduksi. Tikus yang tidak memiliki saluran ASIC1 fungsional menampilkan respons perilaku normal terhadap sentuhan kulit, dan sedikit atau tidak ada perubahan dalam sensitivitas mekanis ketika dinilai dengan perekaman serat tunggal (Page et al., 2004; Price et al., 2000). Demikian pula, serabut saraf perifer dari tikus defisien ASIC2 hanya menunjukkan sedikit penurunan dalam aksi potensial yang menembakan rangsangan mekanis, sedangkan serat defisien ASIC3 menunjukkan sedikit peningkatan (tidak ada perubahan dalam ambang mekanis atau sensitivitas mekanis perilaku baseline yang diamati pada hewan-hewan ini) ( Harga et al., 2001; Roza dkk., 2004). Analisis kekurangan tikus untuk ASIC2 dan ASIC3 juga gagal untuk mendukung peran saluran ini dalam mekanotransduksi kutaneus (Drew et al., 2004). Dengan demikian, meskipun saluran ini tampaknya memainkan peran dalam nyeri muskuloskeletal dan iskemik (lihat di bawah), kontribusi mereka terhadap mechanosensation masih belum terpecahkan.

Studi genetik menunjukkan bahwa saluran C. elegans mec-4 / mec-10 ada dalam kompleks dengan protein stomatin seperti MEC-2 (Chalfie, 2009). Tikus yang kekurangan ortolog MEC-2, SLP3, menunjukkan hilangnya mekanosensitivitas pada serat Aβ dan Aδ ambang rendah, tetapi tidak pada serat C (Wetzel et al., 2007). Tikus-tikus ini menunjukkan ketajaman taktil yang berubah, tetapi menampilkan respons normal terhadap tekanan berbahaya, menunjukkan bahwa SLP3 berkontribusi pada deteksi rangsangan mekanis yang tidak berbahaya, tetapi tidak berbahaya. Apakah fungsi SLP3 dalam kompleks mekanotransduksi atau berinteraksi dengan ASIC dalam neuron sensorik mamalia tidak diketahui.

Calon Mekanotransduser: TRP Channels

Seperti disebutkan di atas, ketika diekspresikan secara heterolog, TRPV2 tidak hanya merespon terhadap panas yang berbahaya, tetapi juga untuk peregangan osmotik. Selain itu, saluran TRPV2 asli dalam sel otot polos pembuluh darah diaktifkan oleh hisapan langsung dan rangsangan osmotik (Muraki et al., 2003). Peran TRPV2 untuk mekanotransduksi somatosensori in vivo belum diuji.

TRPV2 secara kuat dinyatakan dalam diameter menengah dan besar, serat Aδ yang merespon rangsangan mekanik dan termal (Caterina dkk., 1999; Muraki et al., 2003). TRPV4 menunjukkan ekspresi sederhana di ganglia sensoris, tetapi lebih banyak diekspresikan dalam ginjal dan sel urothelial yang peregangan sensitif pada kandung kemih (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Ketika diekspresikan secara heterolog, TRPV2 dan TRPV4 telah ditunjukkan untuk merespon perubahan tekanan osmotik (Guler et al., 2002; Liedtke dkk., 2000; Mochizuki dkk., 2009; Strotmann et al., 2000). Analisis hewan defisien-TRPV4 menunjukkan peran dalam osmosensasi karena hewan knockout menunjukkan cacat pada tekanan darah, keseimbangan air, dan pembasahan kandung kemih (Gevaert et al., 2007; Liedtke dan Friedman, 2003). Hewan-hewan ini menunjukkan mekanosensasi kulit akut yang normal, tetapi menunjukkan defisit dalam model hiperalgesia mekanik dan termal (Alessandri-Haber et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant dkk., 2007; Suzuki et al., 2003). Dengan demikian, TRPV4 tidak mungkin berfungsi sebagai mekanotransduser primer dalam neuron sensorik, tetapi dapat berkontribusi terhadap hipersensitivitas nyeri yang timbul akibat luka.

TRPA1 juga telah diusulkan untuk berfungsi sebagai pendeteksi rangsangan mekanis. TRPA1 mamalia yang diekspresikan secara aterial diaktifkan oleh crenator membran (Hill dan Schaefer, 2007) dan ortholog cacing sensitif terhadap tekanan mekanis yang diterapkan melalui pipet hisap (Kindt et al., 2007). Namun, tikus defisien-TRPA1 hanya menampilkan cacat lemah pada perilaku mekanosensori dan hasilnya tidak konsisten. Dua penelitian melaporkan tidak ada perubahan dalam ambang mekanik pada hewan yang kekurangan TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), sedangkan studi ketiga melaporkan defisit (Kwan et al., 2006). Studi yang lebih baru menunjukkan bahwa serat C dan Aβ mechanosensitive pada hewan knockout TRPA1 telah mengubah respons terhadap rangsangan mekanik (beberapa meningkat dan lainnya menurun) (Kwan et al., 2009). Apakah dan bagaimana efek fisiologis diferensial ini terwujud pada tingkat perilaku tidak jelas. Jika digabungkan, TRPA1 tidak berfungsi sebagai pendeteksi utama rangsangan mekanik akut, tetapi mungkin memodulasi rangsangan aferen mekanositive.

Calon Mekanotransduser: Saluran KCNK

Selain peran mekanotransduser potensial dari KCNK2 dan 4 (lihat di atas), KCNK18 telah dibahas untuk kemungkinan kontribusi untuk mechanosensation. Dengan demikian, KCNK18 ditargetkan oleh hydroxy-a-sanshool, bahan pedas dalam merica Szechuan yang menghasilkan sensasi tingling dan mati rasa, sugestif dari interaksi dengan neuron sensitif sentuhan (Bautista et al., 2008; Bryant dan Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18 diekspresikan dalam subset dari serat peptidergic C diduga dan mekanoreceptors ambang rendah (Aβ), di mana ia berfungsi sebagai pengatur utama durasi aksi potensial dan rangsangan (Bautista dkk., 2008; Dobler et al., 2007). Selain itu, sanshool mendepolarisasi osmo- dan neuron sensorik berdiameter besar yang berdensosensitif, serta subset nosiseptor (Bautista dkk., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Meskipun tidak diketahui apakah KCNK18 secara langsung sensitif terhadap rangsangan mekanik, KCNKXNUMX mungkin merupakan pengatur kritis dari rangsangan neuron yang terlibat dalam sensasi sentuhan yang tidak berbahaya atau berbahaya.

Singkatnya, dasar molekuler mekanotransduksi mamalia jauh dari diklarifikasi. Hipersensitifitas mekanik dalam menanggapi jaringan atau cedera saraf merupakan masalah klinis utama dan dengan demikian menjelaskan dasar biologis sentuhan di bawah kondisi normal dan patofisiologis tetap menjadi salah satu tantangan utama dalam penelitian somatosensori dan nyeri.

Mengaktifkan Nociceptor: Kimia

Kemo-nociception adalah proses dimana neuron aferen primer mendeteksi iritasi lingkungan dan faktor endogen yang dihasilkan oleh stres fisiologis. Dalam konteks nyeri akut, mekanisme chemo-nociceptive memicu respons permusuhan terhadap berbagai iritasi lingkungan. Di sini, sekali lagi, saluran TRP memiliki peran yang menonjol, yang mungkin tidak mengherankan mengingat bahwa mereka berfungsi sebagai reseptor untuk iritasi yang berasal dari tanaman, termasuk capsaicin (TRPV1), menthol (TRPM8), serta bahan-bahan yang tajam dalam mustard dan tanaman bawang putih, isothiocyanates dan thiosulfinates (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier dkk., 2002a).

Sehubungan dengan iritasi lingkungan, TRPA1 telah muncul sebagai anggota yang sangat menarik dari grup ini. Ini karena TRPA1 merespon senyawa yang secara struktural beragam tetapi bersatu dalam kemampuan mereka untuk membentuk kovalen adduct dengan kelompok tiol. Sebagai contoh, alil isotiosianat (dari wasabi) atau allicin (dari bawang putih) adalah selaput permeabel membran yang mengaktifkan TRPA1 dengan memodifikasi residu sistein secara kovalen di dalam domain sitoplasmik terminal amino saluran (Hinman dkk., 2006; Macpherson et al., 2007). Bagaimana ini mempromosikan saluran gating saat ini tidak diketahui. Namun demikian, hanya dengan menetapkan pentingnya reaktivitas tiol dalam proses ini telah melibatkan TRPA1 sebagai target fisiologis kunci untuk kelompok toksisitas lingkungan yang luas dan beragam secara kimia. Salah satu contoh yang patut dicatat adalah acrolein (2-propenal), aldehida α, β-tak jenuh yang sangat reaktif yang ada dalam gas air mata, knalpot kendaraan, atau asap dari pembakaran vegetasi (yaitu kebakaran hutan dan rokok). Akrolein dan iritasi volatil lainnya (seperti hipoklorit, hidrogen peroksida, formalin, dan isosianat) mengaktifkan neuron sensorik yang menginstervasi mata dan saluran napas, menghasilkan rasa sakit dan peradangan (Bautista dkk., 2006; Bessac dan Jordt, 2008; Caceres et al. , 2009). Tindakan ini dapat memiliki konsekuensi yang sangat mengerikan bagi mereka yang menderita asma, batuk kronis, atau gangguan paru-paru lainnya. Tikus yang kekurangan TRPA1 menunjukkan sangat mengurangi kepekaan terhadap agen-agen tersebut, menggarisbawahi sifat kritis saluran ini sebagai detektor sensoris dari iritasi lingkungan reaktif (Caceres et al., 2009). Selain racun-racun lingkungan ini, TRPA1 ditargetkan oleh beberapa anestesi umum (seperti isofluorane) atau produk sampingan metabolik dari agen kemoterapi (seperti siklofosfamid), yang kemungkinan mendasari beberapa efek samping obat-obatan ini, termasuk nyeri akut dan inflamasi neuroin yang kuat. (Bautista dkk., 2006; Matta et al., 2008).

Akhirnya, iritasi kimia dan agen pro-algesik lainnya juga diproduksi secara endogen sebagai respons terhadap kerusakan jaringan atau stres fisiologis, termasuk stres oksidatif. Faktor-faktor tersebut dapat bertindak sendiri, atau dalam kombinasi, untuk menyadarkan nosiseptor terhadap rangsangan termal dan / atau mekanik, sehingga menurunkan ambang nyeri. Hasil dari tindakan ini adalah untuk meningkatkan perlindungan dan refleks pelindung setelah cedera. Dengan demikian, chemo-nociception mewakili antarmuka penting antara nyeri akut dan persisten, terutama dalam konteks cedera jaringan perifer dan peradangan, seperti yang dibahas secara lebih rinci di bawah ini.

Nyeri Akut: Melakukan Sinyal Nyeri

Setelah sinyal termal dan mekanik ditransduksi oleh terminal aferen primer, potensi reseptor mengaktifkan berbagai saluran ion tegangan-gated. Saluran natrium dan kalium tegangan-gated sangat penting untuk menghasilkan potensial aksi yang membawa sinyal nociceptor ke sinapsis di tanduk dorsal. Saluran kalsium tegangan-gated memainkan peran kunci dalam rilis neurotransmitter dari terminal nociceptor pusat atau perifer untuk menghasilkan rasa sakit atau peradangan neurogenik, masing-masing. Kami membatasi diskusi kami untuk anggota keluarga saluran natrium dan kalsium yang berfungsi sebagai target obat analgesik yang saat ini digunakan, atau yang genetika manusia mendukung peran dalam transmisi nyeri. Sebuah tinjauan baru-baru ini telah membahas kontribusi penting dari saluran kalium KCNQ, termasuk manfaat terapeutik peningkatan aktivitas saluran K + untuk pengobatan nyeri persisten (Brown dan Passmore, 2009).

Saluran Natrium Tegangan-Gated

Berbagai saluran natrium dinyatakan dalam neuron somatosensori, termasuk tetrodotoxin (TTX) -sensitif saluran Nav1.1, 1.6 dan 1.7, dan saluran TTX-sensitif, Nav1.8 dan 1.9. Dalam beberapa tahun terakhir, kontribusi Nav1.7 telah menerima banyak perhatian, karena aktivitas yang berubah dari saluran ini mengarah ke berbagai gangguan nyeri manusia (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). Pasien dengan mutasi kehilangan fungsi dalam gen ini tidak dapat mendeteksi rangsangan berbahaya, dan sebagai hasilnya menderita cedera karena kurangnya refleks pelindung. Sebaliknya, sejumlah mutasi gain-of-function di Nav1.7 mengarah ke hyperexcitability saluran dan berhubungan dengan dua gangguan nyeri yang berbeda pada manusia, erythromelalgia, dan gangguan nyeri ekstrasisme paroksismal, yang keduanya menyebabkan sensasi terbakar yang intens (Estacion et al ., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang dkk., 2004). Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa Nav1.7 sangat diregulasi dalam berbagai model nyeri inflamasi. Memang, analisis tikus kurang Nav1.7 di C nociceptors mendukung peran kunci untuk saluran ini dalam hipersensitivitas mekanik dan termal berikut peradangan, dan respon akut terhadap rangsangan mekanis berbahaya (Nassar et al., 2004). Agak mengherankan, rasa sakit yang disebabkan oleh cedera saraf tidak berubah, menunjukkan bahwa subtipe saluran natrium yang berbeda, atau populasi lain dari aferen yang mengekspresikan NavxNUMX, berkontribusi terhadap nyeri neuropatik (Nassar et al., 1.7).

Saluran natrium Nav1.8 juga sangat diekspresikan oleh sebagian besar C nosiseptor. Seperti halnya hewan knockout Nav1.7, mereka yang kekurangan Nav1.8 menunjukkan defisit sederhana dalam sensitivitas terhadap panas yang tidak berbahaya atau berbahaya, atau tekanan yang tidak berbahaya; Namun, mereka menampilkan tanggapan yang dilemahkan terhadap rangsangan mekanik berbahaya (Akopian et al., 1999). Nav1.8 juga diperlukan untuk transmisi rangsangan dingin, karena tikus yang kekurangan saluran ini tidak sensitif terhadap dingin pada berbagai suhu (Zimmermann et al., 2007). Ini karena Nav1.8 unik di antara saluran natrium yang sensitif terhadap tegangan karena tidak menginaktivasi pada suhu rendah, menjadikannya generator potensial aksi dominan dalam kondisi dingin.

Menariknya, tikus transgenik yang kurang dari Nav1.8 mengekspresikan subset neuron sensorik, yang dihapus oleh ekspresi yang ditargetkan toksin difteri A (Abrahamsen et al., 2008), menampilkan tanggapan yang dilemahkan terhadap rangsangan mekanis ambang rendah dan tinggi dan dingin. Selain itu, hipersensitivitas mekanik dan termal dalam model nyeri inflamasi sangat dilemahkan. Fenotipe diferensial tikus yang kekurangan saluran Nav1.8 versus penghapusan neuron yang mengekspresikan Nav1.8 agaknya mencerminkan kontribusi beberapa subtipe saluran natrium tegangan-gated untuk transmisi pesan nyeri.

Saluran natrium tegangan-gated adalah target obat anestesi lokal, menyoroti potensi pengembangan analgesik spesifik subtipe. Nav1.7 adalah target yang sangat menarik untuk mengobati sindrom nyeri inflamasi, sebagian, karena studi genetik manusia menunjukkan bahwa penghambat Nav1.7 harus mengurangi rasa sakit tanpa mengubah proses fisiologis penting lainnya (lihat di atas). Aplikasi potensial lain dari blocker saluran natrium mungkin untuk mengobati hipersensitivitas ekstrim terhadap dingin, efek samping yang sangat mengganggu dari kemoterapi berbasis platinum, seperti oxaliplatin (Attal et al., 2009). Antagonis Nav1.8 (atau TRPM8) dapat meringankan ini, atau bentuk lain dari allodynia dingin. Akhirnya, kegunaan besar antidepresan serotonin dan norepinefrin reuptake inhibitor untuk pengobatan nyeri neuropatik mungkin, pada kenyataannya, hasil dari kemampuan mereka untuk memblokir saluran sodium tegangan gated (Dick et al., 2007).

Saluran Kalsium Voltage-Gated

Berbagai saluran kalsium tegangan-gated dinyatakan dalam nociceptors. Saluran kalsium N-, P / Q- dan T-type telah menerima perhatian paling besar. P / Q-jenis saluran diekspresikan pada terminal sinaptik di lamina II-IV dari tanduk dorsal. Peran tepat mereka dalam nociception tidak sepenuhnya terselesaikan. Namun, mutasi pada saluran ini telah dikaitkan dengan migrain hemiplegia familial (de Vries et al., 2009). Saluran kalsium tipe N dan T juga diekspresikan oleh serat-C dan diregulasi di bawah keadaan patofisiologis, seperti pada model neuropati diabetik atau setelah bentuk lain dari cedera saraf. Hewan yang kekurangan Cav2.2 atau 3.2 menunjukkan penurunan sensitisasi terhadap rangsangan mekanik atau termal setelah peradangan atau cedera saraf, masing-masing (Cao, 2006; Swayne dan Bourinet, 2008; Zamponi dkk., 2009; Messinger et al., 2009). Selain itu, ω-conotoxin GVIA, yang memblokir saluran tipe-N, diberikan secara intratekal (sebagai zikonotida) untuk memberikan bantuan untuk nyeri kanker yang sulit dipecahkan (Rauck et al., 2009).

Semua saluran kalsium adalah protein heteromer yang tersusun dari subunit pembentukan pori α1 dan subunit modulasi α2δ, α2β atau α2γ. Subunit α2δ mengatur kepadatan arus dan kinetika aktivasi dan inaktivasi. Dalam C nociceptors, subunit α2δ secara dramatis diregulasi setelah cedera saraf dan memainkan peran kunci dalam hipersensitivitas dan allodynia (Luo et al., 2001). Memang, subunit ini adalah target golongan antikonvulsan gabapentinoid, yang sekarang banyak digunakan untuk mengobati nyeri neuropatik (Davies et al., 2007).

Nyeri Persisten: Mekanisme Perifer

Nyeri persisten yang terkait dengan cedera atau penyakit (seperti diabetes, arthritis, atau pertumbuhan tumor) dapat terjadi akibat perubahan sifat-sifat saraf perifer. Hal ini dapat terjadi sebagai akibat dari kerusakan serabut saraf, yang mengarah ke peningkatan pembakaran spontan atau perubahan pada konduksi atau sifat neurotransmitter. Bahkan, kegunaan anestetik lokal topikal dan bahkan sistemik untuk pengobatan berbagai kondisi nyeri neuropatik (seperti neuralgia postherpetic) kemungkinan mencerminkan tindakan mereka pada saluran natrium yang terakumulasi dalam serabut saraf yang terluka.

The Chemical Milieu of Inflammation

Sensitisasi perifer lebih sering terjadi akibat perubahan terkait peradangan di lingkungan kimiawi dari serat saraf (McMahon et al., 2008). Dengan demikian, kerusakan jaringan sering disertai dengan akumulasi faktor endogen yang dilepaskan dari nosiseptor aktif atau sel non-neural yang berada di dalam atau infiltrasi ke area cedera (termasuk sel mast, basofil, trombosit, makrofag, neutrofil, sel endotel, keratinosit, dan fibroblas). Secara kolektif. faktor-faktor ini, yang disebut sebagai 'sup peradangan', mewakili beragam molekul sinyal, termasuk neurotransmitter, peptida (zat P, CGRP, bradikinin), eikosinoid dan lipid terkait (prostaglandin, tromboksan, leukotrien, endocannabinoids), neurotropin, sitokin , dan kemokin, serta protease ekstraseluler dan proton. Hebatnya, nosiseptor mengekspresikan satu atau lebih reseptor permukaan sel yang mampu mengenali dan menanggapi masing-masing agen pro-inflamasi atau pro-algesik ini (Gambar 4). Interaksi tersebut meningkatkan rangsangan serat saraf, sehingga mempertinggi kepekaannya terhadap suhu atau sentuhan.

Gambar 4 Mediator Perifer Peradangan

Tidak diragukan bahwa pendekatan yang paling umum untuk mengurangi rasa sakit peradangan melibatkan penghambatan sintesis atau akumulasi komponen sup peradangan. Ini paling baik dicontohkan oleh obat anti-inflamasi non-steroid, seperti aspirin atau ibuprofen, yang mengurangi rasa sakit inflamasi dan hiperalgesia dengan menghambat siklooksigenase (Cox-1 dan Cox-2) yang terlibat dalam sintesis prostaglandin. Pendekatan kedua adalah untuk memblokir tindakan agen inflamasi pada nociceptor. Di sini, kami menyoroti contoh-contoh yang memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme seluler sensitisasi perifer, atau yang membentuk dasar strategi terapi baru untuk mengobati nyeri inflamasi.

NGF mungkin paling dikenal karena perannya sebagai faktor neurotropik yang diperlukan untuk kelangsungan hidup dan perkembangan neuron sensorik selama embriogenesis, tetapi pada orang dewasa, NGF juga diproduksi dalam pengaturan cedera jaringan dan merupakan komponen penting dari sup inflamasi (Ritner et al., 2009). Di antara banyak target seluler, NGF bertindak langsung pada nosiseptor serat C peptidergik, yang mengekspresikan afinitas tinggi reseptor NGF tirosin kinase, TrkA, serta reseptor neurotropinin afinitas rendah, p75 (Chao, 2003, Snider dan McMahon, 1998). NGF menghasilkan hipersensitivitas mendalam terhadap panas dan rangsangan mekanis melalui dua mekanisme berbeda secara temporal. Pada awalnya, interaksi NGF-TrkA mengaktifkan jalur sinyal hilir, termasuk fosfolipase C (PLC), mitogen-activated protein kinase (MAPK), dan phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Hal ini menghasilkan potensiasi fungsional protein target pada terminal nociceptor perifer, terutama TRPV1, yang menyebabkan perubahan cepat dalam sensitivitas panas seluler dan perilaku (Chuang et al., 2001). Selain tindakan cepat ini, NGF juga secara retrogradely diangkut ke nukleus nociceptor, di mana ia mempromosikan peningkatan ekspresi protein pro-nociceptive, termasuk substansi P, TRPV1, dan subunit natrium saluran tegangan-gated NavxNUMX (Chao, 1.8; Ji et al., 2003). Bersama-sama, perubahan dalam ekspresi gen ini meningkatkan rangsangan dari nociceptor dan memperkuat respon inflamasi neurogenik.

Selain neurotropin, cedera mempromosikan pelepasan banyak sitokin, kepala di antaranya interleukin 1β (IL-1β) dan IL-6, dan tumor necrosis factor α (TNF-α) (Ritner et al., 2009). Meskipun ada bukti untuk mendukung aksi langsung dari sitokin ini pada nosiseptor, kontribusi utama mereka terhadap hipersensitivitas nyeri dihasilkan dari potensiasi respon inflamasi dan peningkatan produksi agen pro-algesik (seperti prostaglandin, NGF, bradikinin, dan proton ekstraseluler).

Terlepas dari mekanisme pro-nociceptive mereka, interferensi dengan neurotrophin atau pensinyalan sitokin telah menjadi strategi utama untuk mengendalikan penyakit radang atau mengakibatkan rasa sakit. Pendekatan utama melibatkan pemblokiran NGF atau aksi TNF-α dengan antibodi penetralisir. Dalam kasus TNF-α, ini telah sangat efektif dalam pengobatan berbagai penyakit autoimun, termasuk rheumatoid arthritis, yang menyebabkan pengurangan dramatis pada kedua kerusakan jaringan dan hiperalgesia yang menyertai (Atzeni et al., 2005). Karena aksi utama NGF pada nosiseptor dewasa terjadi pada pengaturan peradangan, keuntungan dari pendekatan ini adalah hiperalgesia akan menurun tanpa mempengaruhi persepsi nyeri normal. Memang, anti-NGF antibodi saat ini dalam uji klinis untuk pengobatan sindrom nyeri inflamasi (Hefti et al., 2006).

Target dari Sup Inflamasi

TRPV1. Hipersensitivitas yang kuat terhadap panas dapat berkembang dengan peradangan atau setelah injeksi komponen spesifik dari sup peradangan (seperti bradikinin atau NGF). Kurangnya sensitisasi tersebut pada tikus yang kekurangan TRPV1 memberikan dukungan genetik untuk gagasan bahwa TRPV1 adalah komponen kunci dari mekanisme di mana peradangan menghasilkan hiperalgesia termal (Caterina dkk., 2000; Davis et al., 2000). Memang, penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa TRPV1 berfungsi sebagai integrator sinyal polymodal yang sensitivitas termal dapat sangat dimodulasi oleh komponen sup inflamasi (Tominaga et al., 1998). Beberapa agen inflamasi ini (misalnya, proton ekstraseluler dan lipid) berfungsi sebagai modulator alosterik positif langsung dari saluran, sedangkan yang lain (bradikinin, ATP, dan NGF) berikatan dengan reseptor mereka sendiri pada aferen primer dan memodulasi TRPV1 melalui aktivasi intraseluler hilir jalur pensinyalan. Dalam kedua kasus, interaksi ini menghasilkan penurunan mendalam dalam ambang aktivasi panas saluran, serta peningkatan besarnya respons pada suhu supra-ambang — setara biofisik dari allodynia dan hiperalgesia, masing-masing.

Namun, masih ada kontroversi mengenai mekanisme sinyal intraseluler yang paling bertanggung jawab untuk modulasi TRPV1 (Lumpkin dan Caterina, 2007). Mengingatkan pada saluran TRP leluhur di mata terbang, banyak saluran TRP mamalia diaktifkan atau dimodulasi positif oleh pembelahan fosfolipase C-dimediasi membran plasma fosfatidil inositol 4,5 bifosfat (PIP2). Tentu saja, ada banyak konsekuensi hilir dari tindakan ini, termasuk penurunan membran PIP2, peningkatan kadar diacylglycerol dan metabolitnya, peningkatan kalsium sitoplasma, serta aktivasi protein kinase. Dalam kasus TRPV1, sebagian besar, jika tidak semua, dari jalur ini telah terlibat dalam proses sensitisasi dan masih harus dilihat mana yang paling relevan dengan hipersensitivitas termal perilaku. Namun demikian, ada kesepakatan luas bahwa modulasi TRPV1 relevan dengan kerusakan jaringan yang membangkitkan rasa sakit hipersensitivitas, terutama dalam pengaturan peradangan. Ini akan mencakup kondisi seperti terbakar sinar matahari, infeksi, rheumatoid atau osteoarthritis, dan penyakit peradangan mangkuk. Contoh lain yang menarik termasuk rasa sakit akibat kanker tulang (Honore et al., 2009), di mana pertumbuhan tumor dan destruksi tulang disertai dengan asidosis jaringan yang sangat kuat, serta produksi sitokin, neurotropin, dan prostaglandin.

TRPA1. Seperti dijelaskan di atas, TRPA1 diaktifkan oleh senyawa yang membentuk adisi kovalen dengan residu sistein. Selain racun lingkungan, ini termasuk elektrolit reaktif thiol endogen yang diproduksi selama cedera jaringan dan peradangan, atau sebagai konsekuensi dari stres oksidatif atau nitatif. Kepala di antara agen tersebut adalah 4-hydroxy-2-nonenal dan 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2, yang keduanya aldehida tak jenuh α, β yang dihasilkan melalui peroksidasi atau dehidrasi spontan dari utusan kedua lipid (Andersson et al., 2008; Cruz- Orengo et al., 2008; Materazzi dkk., 2008; Trevisani et al., 2007). Agonis TRPA1 endogen lainnya termasuk asam nitrooleat, hidrogen peroksida, dan hidrogen sulfida. Selain agen-agen yang bertindak langsung, TRPA1 juga dimodulasi secara tidak langsung oleh agen-agen pro-algesik, seperti bradikinin, yang bekerja melalui reseptor-reseptor yang digabungkan dengan PLC. Memang, tikus yang kekurangan TRPA1 menunjukkan penurunan respon seluler dan perilaku secara dramatis terhadap semua agen ini, serta pengurangan cedera jaringan - membangkitkan panas dan hipersensitivitas mekanik (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Akhirnya, karena TRPA1 memainkan peran kunci dalam respon inflamasi neurogenik dan lainnya untuk kedua agen endogen dan racun lingkungan yang mudah menguap, kontribusinya terhadap peradangan saluran napas, seperti terjadi pada asma, adalah kepentingan khusus. Memang, blokade genetik atau farmakologis dari TRPA1 mengurangi peradangan saluran napas dalam model tikus asma alergen-alergen (Caceres et al., 2009).

ASIC. Seperti disebutkan di atas, saluran ASIC adalah anggota keluarga DEG / ENaC yang diaktifkan oleh pengasaman, dan dengan demikian mewakili situs penting lain untuk tindakan proton ekstraseluler yang dihasilkan sebagai konsekuensi dari cedera jaringan atau stres metabolik. Subtipe ASIC dapat membentuk berbagai saluran homomerik atau heteromer, masing-masing memiliki sensitivitas pH dan profil ekspresi yang berbeda. Saluran yang mengandung subtipe ASIC3 secara khusus diekspresikan oleh nosiseptor dan terutama terwakili dengan baik dalam serat yang menginervasi otot skeletal dan jantung. Dalam jaringan ini, metabolisme anaerobik menyebabkan penumpukan asam laktat dan proton, yang mengaktifkan nosiseptor untuk menghasilkan nyeri muskuloskeletal atau jantung (Immke dan McCleskey, 2001). Menariknya, saluran yang mengandung ASIC3 terbuka sebagai respons terhadap penurunan pH yang sederhana (misalnya 7.4 ke 7.0) yang terjadi dengan iskemia jantung (Yagi et al., 2006). Asam laktat juga secara signifikan mempotensiasi proton-membangkitkan gating melalui mekanisme yang melibatkan kalsium chelation (Immke dan McCleskey, 2003). Dengan demikian, saluran yang mengandung ASIC3 mendeteksi dan mengintegrasikan sinyal yang secara khusus terkait dengan iskemia otot dan, dengan cara ini, secara fungsional berbeda dari sensor asam lainnya pada aferen primer, seperti TRPV1 atau subtipe saluran ASIC lainnya.

Nyeri Persisten: Mekanisme Sentral

Sensitisasi sentral mengacu pada proses di mana keadaan hyperexcitability didirikan di sistem saraf pusat, yang mengarah ke peningkatan pemrosesan pesan nociceptive (nyeri) (Woolf, 1983). Meskipun banyak mekanisme telah terlibat dalam sensitisasi sentral di sini kami fokus pada tiga: perubahan dalam neurotransmisi glutamatergik / reseptor NMA-dimediasi hipersensitivitas, hilangnya kontrol penghambatan tonik (disinhibition) dan interaksi glial-neuronal (Gambar 5).

Gambar 5 Spinal Cord Central Sensitization

Glutamat / NMDA Receptor-Mediated Sensitization

Nyeri akut ditandai dengan pelepasan glutamat dari terminal sentral nosiseptor, menghasilkan rangsang pasca-sinapsis (EPSCs) pada neuron tanduk dorsal urutan kedua. Hal ini terjadi terutama melalui aktivasi AMPA pascasinaps dan subtipe kainat dari reseptor glutamat ionotropik. Penjumlahan EPSC sub-ambang di neuron pascasinaps akan menghasilkan aksi potensial menembak dan transmisi pesan nyeri ke neuron orde tinggi. Dalam kondisi ini, subtipe NMDA dari saluran glutamat diam, tetapi dalam pengaturan cedera, peningkatan pelepasan neurotransmitter dari nociceptors akan cukup mendepolarisasi neuron postsynaptic untuk mengaktifkan reseptor NMDA yang diam. Konsekuensi peningkatan masuknya kalsium dapat memperkuat koneksi sinaptik antara nosiseptor dan neuron transmisi nyeri tanduk dorsal, yang pada gilirannya akan memperburuk respon terhadap rangsangan berbahaya (yaitu, menghasilkan hiperalgesia).

Dalam banyak hal, proses ini sebanding dengan yang terlibat dalam perubahan plastik yang terkait dengan potensiasi jangka panjang hippocampal (LTP) (untuk ulasan tentang LTP di jalur rasa sakit, lihat Drdla dan Sandkuhler, 2008). Memang, obat-obatan yang memblokir LTP spinal mengurangi hipalgesia jaringan yang diinduksi cedera. Seperti dalam kasus LTP hipokampus, pusat sensitisasi sentral spinalis bergantung pada elevasi CMOS-dimediasi Ca2 sitostolik di neuron postsynaptic. Aktivasi bersamaan glutamat metabotropik dan reseptor P substansi pada neuron postsinaptik juga dapat berkontribusi terhadap sensitisasi dengan menambah kalsium cytosolic. Aktivasi hilir dari sejumlah jalur sinyal dan sistem pembawa pesan kedua, terutama kinase (seperti MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), lebih meningkatkan rangsangan neuron-neuron ini, sebagian dengan memodulasi fungsi reseptor NMDA (Latremoliere dan Woolf, 2009) . Ilustrasi model ini adalah demonstrasi bahwa suntikan spinal dari sembilan fragmen peptida asam amino dari Src tidak hanya mengganggu interaksi reseptor NMC-Src tetapi juga nyata menurunkan hipersensitivitas yang dihasilkan oleh cedera perifer, tanpa mengubah rasa sakit akut. Tikus tikus mutan Src juga menunjukkan pengurangan alodinia mekanik setelah cedera saraf (Liu et al., 2008).

Selain meningkatkan masukan dari tempat cedera (hiperalgesia primer), sensitisasi sentral berkontribusi pada kondisi di mana stimulasi yang tidak berbahaya dari area di sekitar lokasi cedera dapat menimbulkan rasa sakit. Hiperalgesia sekunder ini melibatkan fasilitasi heterosinaptik, di mana masukan dari afer aferen, yang biasanya merespon sentuhan ringan, sekarang melibatkan sirkuit transmisi nyeri, menghasilkan alodinia mekanik yang sangat dalam. Fakta bahwa blok kompresi serabut saraf perifer secara bersamaan mengganggu konduksi pada afer aferen dan menghilangkan hiperalgesia sekunder menunjukkan bahwa sirkuit abnormal ini terbentuk dalam pengaturan klinis serta pada model hewan (Campbell et al., 1988).

Hilangnya GABAergic dan Glycinergic Controls: Disinhibition

GABAergic atau interneuron penghambatan glikinergik terdistribusi secara merata di dorsal horn dangkal dan berdasarkan teori kontrol gerbang yang sudah berlangsung lama, yang mendalilkan bahwa hilangnya fungsi interneuron penghambatan (disinhibition) akan menghasilkan peningkatan nyeri (Melzack dan Wall, 1965). Memang, pada hewan pengerat, pemberian spinal GABA (bicuculline) atau glisin (strychnine) antagonis reseptor (Malan et al., 2002; Sivilotti dan Woolf, 1994; Yaksh, 1989) menghasilkan hipersensitivitas perilaku yang menyerupai yang diamati setelah cedera perifer. Konsisten dengan pengamatan ini, perifer cedera menyebabkan penurunan arus postsynaptic penghambatan di neuron dorsal tanduk superfisial. Meskipun Moore et al. (2002) menyarankan bahwa hasil disinhibisi dari cedera syaraf perifer yang diinduksi kematian interneuron GABAergic, klaim ini telah diperebutkan (Polgar et al., 2005). Terlepas dari etiologi, penurunan tonik inhibisi yang dihasilkan meningkatkan depolarisasi dan eksitasi neuron proyeksi. Sedangkan untuk sensitisasi sentral yang dimediasi NMDA, disinhibition meningkatkan output sumsum tulang belakang dalam menanggapi rangsangan yang menyakitkan dan tidak menyakitkan, berkontribusi pada allodynia mekanik (Keller et al., 2007; Torsney dan MacDermott, 2006).

Menyusul laporan sebelumnya bahwa penghapusan gen yang mengkodekan PKCγ pada tikus menyebabkan penurunan yang nyata pada cedera saraf yang menimbulkan hipersensitivitas mekanik (Malmberg et al., 1997), studi terbaru menunjukkan keterlibatan neuron ini dalam proses disinhibitory. Dengan demikian, setelah blokade penghambatan glikinergik dengan strychnine, menyikat tidak berbahaya dari hindpaw mengaktifkan interneuron PKCγ-positif di lamina II (Miraucourt et al., 2007), serta neuron proyeksi di lamina I. Karena neuron PKCγ-positif di sumsum tulang belakang terletak hanya di bagian paling dalam dari lamina II (Gambar 1), ini berarti bahwa neuron-neuron ini penting untuk ekspresi cedera saraf yang membangkitkan rasa sakit yang persisten, dan bahwa mekanisme disinhibitory menyebabkan hiperaktivasi mereka.

Penelitian lain menunjukkan bahwa perubahan dalam neuron proyeksi, itu sendiri, berkontribusi pada proses dis-inhibitory. Sebagai contoh, cedera saraf perifer sangat menurunkan-mengatur K + -Cl-co-transporter KCC2, yang penting untuk mempertahankan normal K + dan Cl-gradien melintasi membran plasma (Coull et al., 2003). Menurunkan regulasi KCC2, yang dinyatakan dalam lamina saya memproyeksikan neuron, menghasilkan pergeseran dalam Cl-gradient, sehingga aktivasi reseptor GABA-A mendepolarisasi, daripada hyperpolarize lamina saya memproyeksikan neuron. Ini akan, pada gilirannya, meningkatkan rangsangan dan meningkatkan transmisi nyeri. Memang, blokade farmakologis atau downregulation mediasi siRNA KCC2 pada tikus menginduksi allodynia mekanik. Meskipun demikian, Zeilhofer dan rekan menunjukkan bahwa, bahkan setelah cedera, cukup penghambatan nada tetap sedemikian rupa sehingga peningkatan neurotransmisi GABAergic tulang belakang mungkin menjadi pendekatan yang berharga untuk mengurangi rasa sakit hipersensitivitas yang disebabkan oleh cedera saraf perifer (Knabl et al., 2008). Bahkan, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa obat yang secara khusus menargetkan kompleks GABAA yang mengandung subunit α2 dan / atau α3 mengurangi nyeri inflamasi dan neuropatik tanpa menghasilkan efek samping sedasi-hipnotis yang biasanya terkait dengan benzodiazepin, yang meningkatkan aktivitas saluran yang mengandung α1.

Disinhibition juga bisa terjadi melalui modulasi pensinyalan glycinergic. Dalam hal ini mekanisme ini melibatkan aksi saraf tulang belakang prostaglandin (Harvey et al., 2004). Secara khusus, cedera jaringan menginduksi pelepasan prostaglandin di tulang belakang, PGE2, yang bekerja pada reseptor EP2 yang diekspresikan oleh interneuron rangsang dan neuron proyeksi di dorsal horn dangkal. Stimulasi resultan dari jalur cAMP-PKA memfosforilasi subunit reseptor glisin GlyRa3, membuat neuron tidak responsif terhadap efek penghambatan glisin. Dengan demikian, tikus yang kekurangan gen GlyRa3 mengalami penurunan panas dan hipersensitivitas mekanik dalam model cedera jaringan.

Interaksi Glial-Neuronal

Akhirnya, sel glial, terutama mikroglia dan astrosit, juga berkontribusi pada proses sensitisasi sentral yang terjadi dalam pengaturan cedera. Dalam kondisi normal, fungsi mikroglia sebagai makrofag penduduk dari sistem saraf pusat. Mereka didistribusikan secara homogen dalam materi abu-abu dari sumsum tulang belakang dan dianggap berfungsi sebagai penjaga cedera atau infeksi. Dalam beberapa jam setelah cedera saraf perifer, bagaimanapun, mikroglia terakumulasi di dorsal horn dangkal dalam zona pengakhiran serabut saraf perifer yang terluka. Mikroglia juga mengelilingi sel tubuh ventone horn motoneurons, yang akson perifernya rusak bersamaan. Mikroglia yang diaktifkan melepaskan persenjataan lengkap dari sinyal molekul, termasuk sitokin (seperti TNF-α, interleukin-1β dan 6), yang meningkatkan sensitisasi sentral neuronal dan nyeri yang diinduksi cedera saraf (DeLeo et al., 2007). Memang, suntikan mikroglia otak yang diaktifkan ke dalam cairan tulang belakang otak pada tingkat sumsum tulang belakang dapat mereproduksi perubahan perilaku yang diamati setelah cedera saraf (Coull et al., 2005). Dengan demikian, tampak bahwa aktivasi mikroglial cukup untuk memicu kondisi nyeri persisten (Tsuda et al., 2003).

Ketika mikroglia diaktifkan setelah saraf, tetapi bukan cedera jaringan inflamasi, maka aktivasi dari serat aferen, yang terjadi di bawah kedua kondisi cedera, bukan pemicu penting untuk aktivasi mikroglial. Sebaliknya, kerusakan fisik aferen perifer harus menginduksi pelepasan sinyal spesifik yang dideteksi oleh mikroglia. Yang utama di antaranya adalah ATP, yang menargetkan reseptor purinergik tipe P2 mikroglial. Yang menarik adalah P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7 (Chessell et al., 2005) dan P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008) subtipe reseptor. Memang, ATP digunakan untuk mengaktifkan mikroglia otak dalam penelitian transplantasi sumsum tulang belakang yang disebut di atas (Tsuda et al., 2003). Selanjutnya, blokade genetik atau farmakologis fungsi reseptor purinergik (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Ulmann et al., 2008) mencegah atau membalikkan alodinia mekanik yang diinduksi cedera saraf (Honore et al., 2006). ; Kobayashi dkk., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Tsuda dkk., 2003).

Coull dan rekan mengusulkan model di mana aktivasi mikroglia ATP / P2X4-dimediasi memicu mekanisme disinhibition (Coull et al., 2005). Secara khusus, mereka menunjukkan bahwa aktivasi reseptor P2X4 yang memicu ATP menginduksi pelepasan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) dari mikroglia. The BDNF, pada gilirannya, bertindak atas reseptor TrkB pada lamina saya proyeksi neuron, untuk menghasilkan perubahan dalam Cl-gradien, yang seperti yang dijelaskan di atas, akan menggeser aksi GABA dari hyperpolarization ke depolarisasi. Apakah efek BDNF-induced melibatkan ekspresi KCC2, seperti yang terjadi setelah cedera saraf, tidak diketahui. Terlepas dari mekanisme, hasil bersihnya adalah bahwa aktivasi mikroglia akan membuat sensitisasi neuron lamina I sehingga respons mereka terhadap input monosinaptik dari nosiseptor, atau masukan tidak langsung dari afer aferen, ditingkatkan.

Selain BDNF, mikroglia teraktivasi, seperti makrofag perifer, lepaskan dan tanggapi berbagai kemokin dan sitokin, dan ini juga berkontribusi terhadap sensitisasi sentral. Sebagai contoh, pada hewan yang tidak terluka (normal), kemokin fractalkine (CXCL1) diekspresikan oleh aferen primer dan neuron sumsum tulang belakang (Lindia dkk., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Sebaliknya, reseptor fraksinasi (CX3CR1) diekspresikan pada sel mikroglial dan yang penting, diregulasi setelah cedera saraf perifer (Lindia dkk., 2005; Zhuang et al., 2007). Karena spinal delivery dari fractalkine dapat mengaktifkan mikroglia, tampak bahwa pelepasan fractalkine yang disebabkan oleh cedera saraf menyediakan rute lain di mana mikroglia dapat terlibat dalam proses sensitisasi sentral. Memang blokade CX3CR1 dengan antibodi penetral mencegah perkembangan dan pemeliharaan nyeri persisten yang diinduksi cedera (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Jalur ini juga dapat menjadi bagian dari umpan balik positif melalui mana serabut saraf yang terluka dan sel mikroglial berinteraksi secara resiprokal dan berulang untuk memperkuat sinyal rasa sakit. Hal ini digarisbawahi oleh fakta bahwa fractalkine harus dibelah dari permukaan neuronal sebelum pemberian sinyal, tindakan yang dilakukan oleh protease turunan mikroglial, cathepsin S, inhibitor yang mengurangi alodinia dan hiperalgesia yang diinduksi oleh cedera saraf (Clark et al., 2007). Yang penting, pemberian spinal cathepsin S menghasilkan hipersensitivitas perilaku pada tipe liar, tetapi tidak pada tikus knockout CX3CN1, menghubungkan cathepsin S dengan pensinyalan fractalkine (Clark et al., 2007; Zhuang et al., 2007). Meskipun faktor (s) yang memulai pelepasan cathepsin S dari mikroglia masih harus ditentukan. ATP tampaknya merupakan kemungkinan yang masuk akal.

Baru-baru ini, beberapa anggota keluarga penerima Toll-like receptors (TLRs) juga terlibat dalam aktivasi mikroglia setelah cedera saraf. TLRs adalah protein pensinyalan transmembran yang diekspresikan dalam sel imun dan glia perifer. Sebagai bagian dari sistem kekebalan tubuh bawaan, mereka mengenali molekul yang secara luas dibagi oleh patogen. Penghambatan genetik atau farmakologis dari TLR2, TLR3 atau fungsi TLR4 pada tikus tidak hanya menyebabkan penurunan aktivasi mikroglial, tetapi juga mengurangi hipersensitivitas yang dipicu oleh cedera saraf perifer (Kim et al., 2007; Obata dkk., 2008; Tanga et al. , 2005). Tidak diketahui adalah ligan endogen yang mengaktifkan TLR2-4 setelah cedera saraf. Di antara kandidat adalah mRNA atau protein heat shock yang bisa bocor dari neuron aferen primer yang rusak dan menyebar ke dalam lingkungan ekstraselular dari sumsum tulang belakang.

Kontribusi astrocytes untuk sensitisasi sentral kurang jelas. Astrosit tidak diragukan lagi diinduksi di sumsum tulang belakang setelah cedera pada jaringan atau saraf (untuk review, lihat Ren dan Dubner, 2008). Namun, berbeda dengan mikroglia, aktivasi astrosit umumnya tertunda dan bertahan lebih lama, hingga beberapa bulan. Salah satu kemungkinan yang menarik adalah astrocytes lebih penting untuk pemeliharaan, daripada induksi sensitisasi sentral dan nyeri persisten.

Akhirnya, perlu dicatat bahwa cedera perifer tidak hanya mengaktifkan glia di sumsum tulang belakang, tetapi juga di batang otak, di mana glia berkontribusi pada pengaruh fasilitasi supraspinal pada pemrosesan pesan nyeri di sumsum tulang belakang (lihat Gambar 2), sebuah fenomena bernama fasilitasi yang menurun (untuk tinjauan, lihat Ren dan Dubner, 2008). Fasilitasi seperti ini sangat menonjol dalam pengaturan cedera, dan muncul untuk melawan kontrol penghambatan umpan balik yang secara bersamaan muncul dari berbagai batang batang otak (Porreca et al., 2002).

Dr-Jimenez_White-Coat_01.png

Wawasan Dr. Alex Jimenez

Seperti yang ditetapkan oleh Asosiasi Internasional untuk Studi Nyeri, atau IASP, rasa sakit adalah "pengalaman sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan yang terkait dengan kerusakan jaringan akutal atau potensial, atau dijelaskan dalam hal kerusakan jaringan atau keduanya. Sejumlah penelitian telah diusulkan untuk menunjukkan dasar fisiologis dari rasa sakit, namun, tidak ada yang mampu memasukkan seluruh aspek yang terkait dengan persepsi rasa sakit. Memahami mekanisme nyeri nyeri akut versus nyeri kronis sangat penting selama evaluasi klinis karena ini dapat membantu menentukan pendekatan pengobatan terbaik untuk pasien dengan masalah kesehatan yang mendasarinya.

Kekhususan dalam Transmisi dan Kontrol Pesan Nyeri

Memahami bagaimana rangsangan dikodekan oleh sistem saraf untuk memperoleh perilaku yang sesuai adalah sangat penting untuk mempelajari semua sistem sensorik. Dalam bentuk yang paling sederhana, sistem sensor menggunakan garis berlabel untuk mentransduksi rangsangan dan menimbulkan perilaku melalui sirkuit yang terpisah secara ketat. Ini mungkin paling baik dicontohkan oleh sistem rasa, di mana pertukaran reseptor manis untuk yang pahit dalam populasi "aferen rasa manis" tidak mengubah perilaku yang dipicu oleh aktivitas dalam garis berlabel itu; dalam kondisi ini, rasa pahit merangsang rangsangan-rangsangan ini untuk memperoleh persepsi manis (Mueller et al., 2005).

Di jalur rasa sakit, ada juga bukti untuk mendukung keberadaan garis berlabel. Seperti disebutkan di atas, panas dan dingin dideteksi oleh sebagian besar bagian yang berbeda dari serat aferen primer. Selain itu, penghapusan subset nosiseptor dapat menghasilkan defisit selektif dalam respon perilaku terhadap modalitas berbahaya tertentu. Sebagai contoh, penghancuran nociceptor yang mengekspresikan TRPV1 menghasilkan kehilangan rasa panas yang luar biasa (termasuk hiperalgesia panas), tanpa perubahan kepekaan terhadap rangsangan mekanis atau dingin yang menyakitkan. Sebaliknya, penghapusan subset MrgprD dari nosiseptor menghasilkan defisit yang sangat selektif dalam respon mekanis, tanpa perubahan dalam sensitivitas panas (Cavanaugh et al., 2009). Bukti lebih lanjut untuk segregasi fungsional pada tingkat nociceptor berasal dari analisis dua subtipe reseptor opioid yang berbeda (Scherrer et al., 2009). Secara khusus, reseptor opioid mu (MOR) mendominasi dalam populasi peptidergik, sedangkan reseptor opioid delta (DOR) dinyatakan dalam nosiseptor non-peptidergik. Agonis MOR-selektif memblokir nyeri panas, sedangkan agonis selektif DOR memblokir nyeri mekanik, sekali lagi menggambarkan pemisahan fungsional dari populasi nociceptor yang berbeda secara molekuler.

Observasi ini berdebat untuk spesifisitas yang relevan dengan perilaku pada level nociceptor. Namun, ini mungkin menjadi penyederhanaan untuk setidaknya dua alasan. Pertama, banyak nosiseptor adalah polimodal dan karenanya dapat diaktifkan oleh rangsangan termal, mekanis, atau kimia, meninggalkan satu untuk bertanya-tanya bagaimana eliminasi kohort besar nosiseptor dapat memiliki efek spesifik modalitas. Ini berpendapat untuk kontribusi substansial dari sirkuit tulang belakang ke proses di mana sinyal nociceptive dikodekan ke dalam modalitas rasa sakit yang berbeda. Memang, tujuan masa depan yang penting adalah untuk lebih menggambarkan subtipe neuronal dalam tanduk dorsal dan mengkarakterisasi interaksi sinaptik mereka dengan sub-populasi nociceptors yang didefinisikan secara fungsional atau molekul. Kedua, sistem nyeri menunjukkan kapasitas yang luar biasa untuk perubahan, terutama dalam pengaturan cedera, memunculkan pertanyaan tentang apakah dan bagaimana sistem saluran berlabel dapat mengakomodasi plastisitas tersebut, dan bagaimana perubahan dalam mekanisme tersebut mendasari perubahan maladaptif yang menghasilkan nyeri kronis. Memang, kita tahu bahwa substansi P-saporin-mediated penghapusan populasi diskrit dari neuron tanduk dangkal lamina I, yang mengekspresikan substansi P reseptor, dapat mengurangi baik hipersensitivitas rasa sakit termal dan mekanik yang terjadi setelah jaringan atau cedera saraf (Nichols et al. ., 1999). Observasi tersebut menunjukkan bahwa dalam pengaturan spesifisitas cedera dari garis berlabel tidak dijaga ketat karena informasi ditransmisikan ke tingkat yang lebih tinggi dari neuraxis.

Jelas, jawaban atas pertanyaan-pertanyaan ini akan membutuhkan penggunaan gabungan anatomi, elektrofisiologi, dan metode perilaku untuk memetakan sirkuit fisik dan fungsional yang mendasari nosiseptif dan nyeri. Identifikasi berkelanjutan dari molekul dan gen yang menandai jenis sel saraf tertentu (baik perifer dan sentral) menyediakan alat-alat penting yang dapat digunakan untuk memanipulasi neuron-neuron ini secara genetik atau farmakologis dan untuk menghubungkan aktivitas-aktivitas mereka dengan komponen-komponen spesifik perilaku nyeri dalam keadaan normal dan patofisiologis. Melakukan hal itu harus membawa kita lebih dekat untuk memahami bagaimana rasa sakit akut memberi jalan kepada perubahan maladaptif yang menghasilkan rasa sakit kronis, dan bagaimana saklar ini dapat dicegah atau dibalik.

Hemp vs Marijuana - Apa Bedanya? | El Paso, TX Chiropractor

Hemp vs Marijuana: Apa Bedanya?

Dengan sekitar setengah dari negara bagian AS sekarang mengizinkan penjualan ganja medis, dan beberapa bahkan memungkinkan penjualan ganja untuk penggunaan rekreasi, semakin banyak orang menjadi tertarik pada manfaat kesehatan yang mungkin dari pabrik kontroversial ini.

Sementara ilmu pengetahuan tentang penggunaan medisnya terus meningkat, banyak orang hari ini sedang mempertimbangkan bagaimana mereka dapat mengakses manfaat kesehatan tanaman tanpa mengalami efek psikoaktif yang tidak diinginkan. Ini benar-benar mungkin dengan kerabat dekat marijuana, ganja tetapi penting bahwa Anda menyadari perbedaannya sehingga Anda dapat menjadi konsumen yang cerdas.

Satu Kultivar Tanaman yang Sama

Pada dasarnya, baik rami dan ganja adalah tanaman yang sama persis: Cannabis sativa. Ada bukti bahwa Cannabis sativa L telah tumbuh di Asia ribuan tahun yang lalu untuk seratnya serta pasokan makanan. Manusia akhirnya menyadari bahwa puncak berbunga dari tanaman memiliki sifat psikoaktif. Seiring waktu, ketika manusia melakukannya dengan banyak tanaman lain, petani Cannabis mulai membudidayakan tanaman tertentu untuk meningkatkan sifat tertentu.

Saat ini, meskipun beberapa mungkin berpendapat jumlah sebenarnya dari jenis tanaman, sebenarnya ada dua perbedaan sederhana,

Rami - Tanaman yang terutama dibudidayakan di luar Amerika Serikat, meskipun beberapa negara AS membiarkannya ditanam untuk tujuan penelitian) untuk digunakan dalam pakaian, kertas, biofuel, bioplastik, suplemen makanan, kosmetik, dan makanan. Rami dibudidayakan di luar ruangan sebagai tanaman besar dengan tanaman jantan dan betina yang hadir untuk meningkatkan penyerbukan dan meningkatkan produksi benih. Rami industri yang diimpor secara legal mengandung kurang dari 0.3 persen kandungan kimia tetrahidrocannabinol karsinogeniknya, atau THC, konten. Pada kenyataannya, rami yang diimpor secara legal biasanya akan secara khusus menghilangkan ekstrak apa pun di puncak bunga kering tanaman.

Marijuana (Marihuana) - Cannabis sativa terutama dibudidayakan untuk meningkatkan konten THC yang akan digunakan untuk tujuan pengobatan atau rekreasi. Tanaman ganja biasanya ditanam di dalam ruangan, di bawah kondisi yang terkendali, dan petani menghilangkan semua tanaman jantan dari panen untuk mencegah pembuahan karena pembuahan menurunkan derajat THC tanaman.

Legalitas Ganja Medis

Penggunaan ganja secara medis merupakan bidang kontroversi yang meningkat bagi para peneliti dan konsumen. Meskipun mungkin tidak cukup separuh negara bagian AS telah melegalkan penggunaan medis tanaman ini, tetap ilegal di bawah undang-undang federal, dan akibatnya penggunaannya tetap kontroversial terlepas dari fakta bahwa tampaknya ada manfaat kesehatan yang nyata untuk berbagai masalah kesehatan yang serius.

Mereka yang ingin menggunakan ganja untuk keperluan medis harus berbicara tentang manfaatnya dibandingkan bahayanya dengan profesional perawatan kesehatan sebelum menggunakannya. Selain itu, banyak konsumen yang memiliki kepentingan dalam manfaat kesehatannya tidak memerlukan efek samping psikoaktif dari THC atau bahaya tes obat positif.

Rami: Manfaat Kesehatan tanpa Risiko

Rami impor, yang memiliki tingkat THC sangat rendah, hampir tidak ada, dapat menjadi solusi bagi konsumen yang mencari manfaat kesehatan tanaman dikurangi efek THC.

Meskipun THC memiliki beberapa manfaat kesehatan, rami terdiri dari lebih dari senyawa bioaktif 80 yang dapat memberikan dukungan yang sangat baik untuk berbagai masalah kesehatan, seperti respon stres, suasana hati yang positif, dan ketidaknyamanan fisik atau rasa sakit. Rami juga dapat bermanfaat bagi kesehatan saluran cerna, membantu menjaga respons peradangan yang sehat di seluruh tubuh, dan mendukung fungsi kekebalan normal.

Jika Anda mempertimbangkan penggunaan produk suplemen nutrisi yang mencakup rami, maka sangat ideal untuk membeli produk dari sumber tepercaya.

Sebagai kesimpulan, baik sistem saraf perifer dan pusat mendeteksi, menafsirkan dan mengatur berbagai rangsangan termal dan mekanik serta iritasi kimia lingkungan dan endogen. Jika rangsangan terlalu kuat, dapat menimbulkan rasa sakit akut di mana dalam contoh nyeri persisten atau kronis, transmisi nyeri dapat sangat terpengaruh. Artikel di atas menjelaskan mekanisme nyeri seluler dan molekuler untuk panduan dalam penilaian klinis. Selain itu, penggunaan rami dapat memiliki banyak manfaat kesehatan dibandingkan dengan efek kontroversial ganja. Informasi yang direferensikan dari Pusat Nasional Informasi Bioteknologi (NCBI). Ruang lingkup informasi kami terbatas pada chiropraktik serta cedera dan kondisi tulang belakang. Untuk mendiskusikan materi pelajaran, silakan bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, CM Cendan, Marsh S, Martinez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Wood JN. Dasar sel dan molekul nyeri mekanis, dingin, dan inflamasi. Ilmu. 2008; 321: 702 – 705. [PubMed]
Akopian AN, Souslova V, Inggris S, Okuse K, Ogata N, Ure J, Smith A, Kerr BJ, McMahon SB, Boyce S, dkk. Saluran natrium yang tahan tetrodotoxin SNS memiliki fungsi khusus dalam jalur nyeri. Nat Neurosci. 1999; 2: 541 – 548. [PubMed]
Alessandri-Haber N, Dina OA, Joseph EK, Reichling D, Levine JD. Potensi transien potensial vanilloid 4 bergantung mekanisme hiperalgesia yang terlibat oleh aksi bersama mediator inflamasi. J Neurosci. 2006; 26: 3864 – 3874. [PubMed]
Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Transien reseptor potensial A1 adalah reseptor sensorik untuk beberapa produk stres oksidatif. J Neurosci. 2008; 28: 2485 – 2494. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Mekanisme otak manusia persepsi dan regulasi nyeri dalam kesehatan dan penyakit. Eur J Pain. 2005; 9: 463 – 484. [PubMed]
Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Vaillant JN, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Thermal hyperalgesia sebagai penanda oxaliplatin neurotoksisitas: studi penilaian sensorik terukur prospektif. Rasa sakit. 2009; 144: 245 – 252. [PubMed]
Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, Doria A, Meroni P, Sarzi-Puttini P. Autoimmunity dan agen anti-TNF-alpha. Ann NY Acad Sci. 2005; 1051: 559 – 569. [PubMed]
Bandell M, Kisah GM, Hwang SW, Viswanath V, SR Idul Fitri, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. Saluran ion dingin yang berbahaya TRPA1 diaktifkan oleh senyawa yang tajam dan bradikinin. Neuron. 2004; 41: 849 – 857. [PubMed]
Basbaum AI, Jessell T. Persepsi Nyeri. Dalam: Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, editor. Prinsip Neuroscience. New York: Appleton dan Lange; 2000. pp. 472 – 491.
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, Baca AJ, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Julius D. TRPA1 memediasi tindakan peradangan dari iritasi lingkungan dan agen proalgesik. Sel. 2006; 124: 1269 – 1282. [PubMed]
Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, CL Stucky, Jordt SE, Julius D. Reseptor mentol TRPM8 adalah pendeteksi utama lingkungan dingin. Alam. 2007; 448: 204 – 208. [PubMed]
Bautista DM, Sigal YM, AD Milstein, Garrison JL, Zorn JA, Tsuruda PR, Nicoll RA, Julius D. Agen tajam dari Szechuan paprika merangsang neuron sensorik dengan menghambat saluran potasium dua pori. Nat Neurosci. 2008; 11: 772 – 779. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Bessac BF, Jordt SE. Saluran TRP yang mempesona: TRPA1 dan TRPV1 dalam chemosensation saluran napas dan kontrol refleks. Fisiologi (Bethesda) 2008; 23: 360 – 370. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Bhattacharya MR, Bautista DM, Wu K, Haeberle H, Lumpkin EA, Julius D. Peregangan radial mengungkapkan populasi yang berbeda dari neuron somatosensori mamalia mekanosensitif. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 20015 – 20020. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Brown DA, GM Passmore. Neural KCNQ (Kv7) saluran. Br J Pharmacol. 2009; 156: 1185 – 1195. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Bryant BP, Mezine I. Alkylamides yang menghasilkan paresthesia geli mengaktifkan taktil dan neuron trigeminal termal. Res otak. 1999; 842: 452 – 460. [PubMed]
Caceres AI, Brackmann M, Elia MD, Bessac BF, del Camino D, D'Amours M, Witek JS, Fanger CM, Chong JA, Hayward NJ, et al. Saluran ion neuronal sensoris penting untuk peradangan saluran napas dan hiperreaktivitas pada asma. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9099 – 9104. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, Mackinnon SE. Myelinated afferents menandakan hiperalgesia yang terkait dengan cedera saraf. Rasa sakit. 1988; 32: 89 – 94. [PubMed]
Cao YQ. Saluran kalsium tegangan dan rasa sakit. Rasa sakit. 2006; 126: 5 – 9. [PubMed]
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Gangguan nosiseptif dan sensasi nyeri pada tikus yang kekurangan reseptor capsaicin. Ilmu. 2000; 288: 306 – 313. [PubMed]
Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, Rem AJ, Julius D. Homolog reseptor capsaicin dengan ambang batas tinggi untuk panas yang berbahaya. Alam. 1999; 398: 436 – 441. [PubMed]
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. Reseptor capsaicin: saluran ion aktif-panas di jalur nyeri. Alam. 1997; 389: 816 – 824. [PubMed]
Cavanaugh DJ, Lee H, Lo L, Shields SD, Zylka MJ, Basbaum AI, Anderson DJ. Subset yang berbeda dari serat sensorik primer yang tidak bermyelin memediasi respons perilaku terhadap rangsangan termal dan mekanis yang berbahaya. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9075 – 9080. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Cesare P, McNaughton P. Sebuah panas baru diaktifkan saat ini di neuron nociceptive dan sensitisasi oleh bradikinin. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 15435 – 15439. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Chalfie M. Mechanotransduction neurosensori. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 44 – 52. [PubMed]
Chao MV. Neurotrophins dan reseptornya: titik konvergensi untuk banyak jalur pensinyalan. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299 – 309. [PubMed]
Chen L, Huang LY. Protein kinase C mengurangi blok Mg2 + saluran reseptor NMDA sebagai mekanisme modulasi. Alam. 1992; 356: 521 – 523. [PubMed]
Chen X, Alessandri-Haber N, Levine JD. Ditandai atenuasi sensitisasi C-serat inflamator inflamasi-induksi untuk rangsangan mekanik dan hipotonik di TRPV4 - / - tikus. Nyeri Mol. 2007; 3: 31. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, Murfin M, Richardson J, Peck WL, dkk. Gangguan gen purinoceptor P2X7 menghilangkan nyeri inflamasi dan neuropatik kronis. Rasa sakit. 2005; 114: 386 – 396. [PubMed]
Cho H, Koo JY, Kim S, Park SP, Yang Y, Oh U. Saluran mekanositif baru yang diidentifikasi dalam neuron sensorik. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2543 – 2550. [PubMed]
Cho H, Shin J, Shin CY, Lee SY, Oh U. Saluran ion yang sangat sensitif pada neuron sensorik kultur dari tikus neonatal. J Neurosci. 2002; 22: 1238 – 1247. [PubMed]
Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao MV, Julius D. Bradykinin dan faktor pertumbuhan saraf melepaskan reseptor capsaicin dari PtdIns (4,5) penghambatan P2-mediated. Alam. 2001; 411: 957 – 962. [PubMed]
Chung MK, Lee H, Caterina MJ. Suhu hangat mengaktifkan TRPV4 pada tikus keratinosit 308. J Biol Chem. 2003; 278: 32037 – 32046. [PubMed]
Clark AK, Yip PK, Grist J, Gentry C, Staniland AA, Marchand F, Dehvari M, Wotherspoon G, Winter J, Ullah J, et al. Penghambatan katepi mikroglial spinal S untuk pembalikan nyeri neuropatik. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 10655 – 10660. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Colburn RW, Lubin ML, DJ Batu, Jr, Wang Y, Lawrence D, D'Andrea MR, MR Brandt, Liu Y, Flores CM, Qin N. Kelemahan dingin yang dilemahkan pada tikus TRPM8 null. Neuron. 2007; 54: 379 – 386. [PubMed]
Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K, Kerikil C, Salter MW, De Koninck Y. BDNF dari mikroglia menyebabkan pergeseran gradien anion neuronal yang mendasari nyeri neuropatik. Alam. 2005; 438: 1017 – 1021. [PubMed]
Coull JA, Boudreau D, Bachand K, Prescott SA, Nault F, Sik A, De Koninck P, De Koninck Y. pergeseran trans-synaptic dalam gradien anion di spinal lamina saya neuron sebagai mekanisme nyeri neuropatik. Alam. 2003; 424: 938 – 942. [PubMed]
Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, dkk. Sebuah channelopathy SCN9A menyebabkan ketidakmampuan bawaan untuk mengalami rasa sakit. Alam. 2006; 444: 894 – 898. [PubMed]
Cruz-Orengo L, Dhaka A, Heuermann RJ, TJ Muda, Montana MC, Cavanaugh EJ, Kim D, Kisah GM. Nosisepsi kulit yang ditimbulkan oleh 15-delta PGJ2 melalui aktivasi saluran ion TRPA1. Nyeri Mol. 2008; 4: 30. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, Wratten J, Douglas L, Dolphin AC. Fungsional biologi dari alpha (2) delta subunit saluran kalsium tegangan-gated. Tren Pharmacol Sci. 2007; 28: 220 – 228. [PubMed]
Davis JB, Gray J, Gunthorpe MJ, Hatcher JP, Davey PT, Overend P, Harries MH, Latcham J, Clapham C, Atkinson K, et al. Reseptor Vaniloid-1 sangat penting untuk hiperalgesia termal inflamasi. Alam. 2000; 405: 183 – 187. [PubMed]
DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, editor. Peraturan Nyeri Immune and Glial. IASP; Seattle: 2007.
de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. Genetika molekuler migrain. Hum Genet. 2009; 126: 115 – 132. [PubMed]
Dhaka A, Murray AN, Mathur J, Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 diperlukan untuk sensasi dingin pada tikus. Neuron. 2007; 54: 371 – 378. [PubMed]
SD Dib-Haji, Yang Y, Waxman SG. Genetika dan patofisiologi molekuler Na (v) 1.7-terkait sindrom nyeri. Adv Genet. 2008; 63: 85 – 110. [PubMed]
Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Imam BT. Blokade saluran natrium dapat berkontribusi pada efikasi analgesik antidepresan. J Pain. 2007; 8: 315 – 324. [PubMed]
Dobler TM, Springauf A, Tovornik S, Weber M, Schmitt A, Sedlmeier R, Wischmeyer E, Doring F. TRESK dua-pori-domain K + saluran merupakan komponen yang signifikan dari arus kalium latar belakang di neuron DRG murine. J Physiol 2007 [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. Keluarga beragam GPCR diekspresikan dalam subset spesifik neuron sensorik nociceptive. Sel. 2001; 106: 619 – 632. [PubMed]
Drdla R, Sandkuhler J. Potensiasi jangka panjang pada sinapsis C-fiber oleh aktivitas presinaptik tingkat rendah in vivo. Nyeri Mol. 2008; 4: 18. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Drew LJ, Rohrer DK, Harga MP, Blaver KE, Cockayne DA, Cesare P, Kayu JN. Saluran ion penginderaan asam ASIC2 dan ASIC3 tidak berkontribusi pada arus yang diaktifkan secara mekanis pada neuron sensorik mamalia. J Physiol. 2004; 556: 691 – 710. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Drew LJ, Wood JN, Cesare P. Sifat mechanosensitive yang berbeda dari neuron sensoris capsaicin-sensitif dan -ensensitif. J Neurosci. 2002; 22: RC228. [PubMed]
Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, Te Morsche RH, Eastman EM, Macala LJ, JP Drenth, Waxman SG. NaV1.7 gain-of-function mutations sebagai kontinum: A1632E menampilkan perubahan fisiologis yang terkait dengan eritromelalgia dan mutasi gangguan nyeri ekstrasitermal dan menghasilkan gejala kedua gangguan. J Neurosci. 2008; 28: 11079 – 11088. [PubMed]
Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, JN Kayu, Gardiner RM, et al. Mutasi SCN9A pada gangguan nyeri ekstrim paroksismal: varian alelik mendasari cacat saluran dan fenotip yang berbeda. Neuron. 2006; 52: 767 – 774. [PubMed]
Gevaert T, Vriens J, Segal A, Everaerts W, T Roskams, Talavera K, G Owsianik, Liedtke W, Daelemans D, Dewachter I, et al. Penghapusan saluran kation potensial reseptor transien TRPV4 merusak kandung kemih murine yang berkemih. J Clin Invest. 2007; 117: 3453 – 3462. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Grant AD, Cottrell GS, Amadesi S, Trevisani M, Nicoletti P, Materazzi S, Altier C, Cenac N, Zamponi GW, Bautista-Cruz F, dkk. Reseptor yang diaktifkan oleh protease 2 membuat sensitisasi reseptor transien potensial vanilloid 4 channel ion untuk menyebabkan hiperalgesia mekanik pada tikus. J Physiol. 2007; 578: 715 – 733. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Guler AD, Lee H, Iida T, Shimizu I, Tominaga M, Caterina M. Panas-membangkitkan aktivasi saluran ion, TRPV4. J Neurosci. 2002; 22: 6408 – 6414. [PubMed]
Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, Smart TG, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM, et al. GlyR alpha3: target penting untuk sensitisasi nyeri peradangan inflamasi PGE2-mediated. Ilmu. 2004; 304: 884 – 887. [PubMed]
Haynes SE, Hollopeter G, Yang G, Kurpius D, Dailey ME, Gan WB, Julius D. Reseptor P2Y12 mengatur aktivasi mikroglial oleh nukleotida ekstraseluler. Nat Neurosci. 2006; 9: 1512 – 1519. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Efek mentol pada thermoreceptors. Skandal Acta Physiol. 1951; 24: 27 – 34. [PubMed]
Hefti FF, Rosenthal A, Walicke PA, Wyatt S, Vergara G, Shelton DL, Davies AM. Kelas baru obat nyeri berdasarkan antagonisme NGF. Tren Pharmacol Sci. 2006; 27: 85 – 91. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Efek mentol pada thermoreceptors. Skandal Acta Physiol. 1951; 24: 27 – 34. [PubMed]
Hill K, Schaefer M. TRPA1 secara diferensial dimodulasi oleh molekul amphipathic trinitrophenol dan chlorpromazine. J Biol Chem. 2007; 282: 7145 – 7153. [PubMed]
Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. TRP saluran aktivasi oleh modifikasi kovalen reversibel. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 19564 – 19568. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Honore P, Chandran P, Hernandez G, DM Gauvin, Mikusa JP, Zhong C, Joshi SK, Ghilardi JR, Sevcik MA, Fryer RM, et al. Dosis berulang ABT-102, antagonis TRPV1 yang kuat dan selektif, meningkatkan aktivitas analgesik yang diperantarai TRPV1 pada hewan pengerat, tetapi melemahkan hipertermia yang diinduksi oleh antagonis. Rasa sakit. 2009; 142: 27 – 35. [PubMed]
Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP, Hernandez G, Zhong C, DM Gauvin, Chandran P, et al. A-740003 [N- (1 - {[(cyanoimino) (5-quinolinylamino) metil] amino} -2,2-dimethylpropyl) -2- (3,4-dimethoxyphenyl) acetamide], antagonis reseptor P2X7 yang baru dan selektif, tergantung dosis mengurangi rasa sakit neuropatik pada tikus. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 1376 – 1385. [PubMed]
Hu J, Lewin GR. Arus mekanisitif dalam neurit neuron sensorik tikus yang dikultur. J Physiol. 2006; 577: 815 – 828. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Laktat meningkatkan saluran Na + asam-penginderaan pada neuron penginderaan iskemia. Nat Neurosci. 2001; 4: 869 – 870. [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Proton membuka saluran ion penginderaan asam dengan mengkatalisasi relief blokade Ca2 +. Neuron. 2003; 37: 75 – 84. [PubMed]
Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ. Aktivasi mAPK p38 oleh NGF pada neuron sensorik primer setelah inflamasi meningkatkan level TRPV1 dan mempertahankan hiperalgesia panas. Neuron. 2002; 36: 57 – 68. [PubMed]
Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, Meng ID, minyak Julius D. Mustard dan cannabinoids merangsang serabut saraf sensoris melalui saluran TRP ANKTM1. Alam. 2004; 427: 260 – 265. Epub 2004 Jan 2007. [PubMed]
Julius D, Basbaum AI. Mekanisme molekuler nosiseptif. Alam. 2001; 413: 203 – 210. [PubMed]
Karashima Y, Damann N, Prenen J, Talavera K, Segal A, Voets T, Nilius B. Bimodal tindakan mentol pada traktor potensial saluran TRPA1 sementara. J Neurosci. 2007; 27: 9874 – 9884. [PubMed]
Karashima Y, Talavera K, Everaerts W, Janssens A, Kwan KY, Vennekens R, Nilius B, Voets T. TRPA1 bertindak sebagai sensor dingin in vitro dan in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 1273 – 1278. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van Der Meer C, Befort K, Woolf CJ, Ji RR. Reseptor ionotropik dan metabotropik, protein kinase A, protein kinase C, dan Src berkontribusi terhadap aktivasi ERK yang diinduksi c-serat dan respon cAMP protein fosforilasi elemen pengikat dalam neuron tanduk dorsal, yang menyebabkan sensitisasi sentral. J Neurosci. 2004; 24: 8310 – 8321. [PubMed]
Keller AF, Beggs S, Salter MW, De Koninck Y. Transformasi output neuron spina lamina I setelah cedera saraf dan stimulasi mikroglia yang mendasari nyeri neuropatik. Nyeri Mol. 2007; 3: 27. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Park K, Kim JS, Akira S, dkk. Peran kritis dari reseptor tol 2 dalam aktivasi sumsum tulang belakang yang dipicu cedera syaraf dan hipersensitivitas nyeri. J Biol Chem. 2007; 282: 14975 – 14983. [PubMed]
Kindt KS, Viswanath V, Macpherson L, Quast K, Hu H, Patapoutian A, Schafer WR. Caenorhabditis elegans TRPA-1 berfungsi dalam mechanosensation. Nat Neurosci. 2007; 10: 568 – 577. [PubMed]
Kirschstein T, Busselberg D, Treede RD. Coexpression dari panas-membangkitkan dan capsaicin-membangkitkan ke dalam arus di neuron ganglion akar dorsal tikus yang terdisosiasi akut. Neurosci Lett. 1997; 231: 33 – 36. [PubMed]
Knabl J, Witschi R, Hosl K, Reinold H, Zeilhofer UB, Ahmadi S, Brockhaus J, Sergejeva M, Hess A, Brune K, dkk. Pembalikan nyeri patologis melalui subtipe reseptor GABAA tulang belakang spesifik. Alam. 2008; 451: 330 – 334. [PubMed]
Kobayashi K, Yamanaka H, ​​Fukuoka T, Dai Y, Obata K, Noguchi K. P2Y12 reseptor peningkatan regulasi di mikroglia diaktifkan adalah gateway dari sinyal p38 dan nyeri neuropatik. J Neurosci. 2008; 28: 2892 – 2902. [PubMed]
Kwan KY, Allchorne AJ, Vollrath MA, Christensen AP, Zhang DS, Woolf CJ, Corey DP. TRPA1 berkontribusi pada nosiseptik dingin, mekanis, dan kimia tetapi tidak penting untuk transduksi sel rambut. Neuron. 2006; 50: 277 – 289. [PubMed]
Kwan KY, Glazer JM, Corey DP, FL Beras, STucky CL. TRPA1 memodulasi mekanotransduksi dalam neuron sensorik kulit. J Neurosci. 2009; 29: 4808 – 4819. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Latremoliere A, Woolf CJ. Sensitisasi sentral: generator hipersensitivitas nyeri oleh plastisitas saraf sentral. J Pain. 2009; 10: 895 – 926. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Lawson JJ, McIlwrath SL, Woodbury CJ, Davis BM, Koerber HR. TRPV1 tidak seperti TRPV2 terbatas pada subset nociceptors kutaneus yang tidak sensitif secara mekanis yang merespon terhadap panas. J Pain. 2008; 9: 298 – 308. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Leffler A, RM Linte, Nau C, Reeh P, Babes A. Saluran aktif panas dengan ambang batas tinggi di dalam neuron ganglion akar dorsal yang berbudaya menyerupai TRPV2 dan dihalangi oleh gadolinium. Eur J Neurosci. 2007; 26: 12 – 22. [PubMed]
Liedtke W, Choe Y, Marti-Renom MA, Bell AM, Denis CS, Sali A, Hudspeth AJ, Friedman JM, Heller S. Vanilloid-terkait saluran osmotis diaktifkan (VR-OAC), seorang kandidat osmoreceptor vertebrata. Sel. 2000; 103: 525 – 535. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Liedtke W, Friedman JM. Regulasi osmotik abnormal pada tikus trpv4 - / -. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 13698 – 13703. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Lin YW, Cheng CM, Leduc PR, Chen CC. Memahami mekanika saraf sensorik melalui kontrol matriks elastomer yang terlokalisasi. PLoS One. 2009; 4: e4293. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Lindia JA, McGowan E, Jochnowitz N, Abbadie C. Induksi ekspresi CX3CL1 di astrocytes dan CX3CR1 di mikroglia di sumsum tulang belakang model tikus nyeri neuropatik. J Pain. 2005; 6: 434 – 438. [PubMed]
Liu XJ, Gingrich JR, Vargas-Caballero M, Dong YN, Sengar A, Beggs S, Wang SH, Ding HK, Frankland PW, Salter MW. Pengobatan nyeri inflamasi dan neuropatik oleh Src yang terlepas dari kompleks reseptor NMDA. Nat Med. 2008; 14: 1325 – 1332. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Lumpkin EA, Caterina MJ. Mekanisme transduksi sensorik di kulit. Alam. 2007; 445: 858 – 865. [PubMed]
Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, KA Stauderman, Williams ME, Yaksh TL. Upregulation dorsal root ganglion (alfa) 2 (delta) calcium channel subunit dan korelasinya dengan allodynia pada tikus yang mengalami cedera saraf tulang belakang. J Neurosci. 2001; 21: 1868 – 1875. [PubMed]
Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Senyawa berbahaya mengaktifkan saluran ion TRPA1 melalui modifikasi kovalen sistein. Alam. 2007; 445: 541 – 545. [PubMed]
Madrid R, de la Pena E, Donovan-Rodriguez T, Belmonte C, Viana F. Ambang variabel neuron trigeminal dingin-termosensitif ditentukan oleh keseimbangan antara TRPM8 dan Kv1 potassium channels. J Neurosci. 2009; 29: 3120 – 3131. [PubMed]
Malan TP, Mata HP, Porreca F. Spinal GABA (A) dan GABA (B) reseptor farmakologi dalam model tikus nyeri neuropatik. Anestesiologi. 2002; 96: 1161 – 1167. [PubMed]
Malmberg AB, Chen C, Nadagawa S, Basbaum AI. Mengawetkan nyeri akut dan mengurangi nyeri neuropatik pada tikus yang kekurangan PKCgamma. Ilmu. 1997; 278: 279 – 283. [PubMed]
Mandadi S, T Sokabe, Shibasaki K, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutian A, T Fukumi-Tominaga, Mizumura K, Tominaga M. TRPV3 dalam keratinosit mentransmisikan informasi temperatur ke neuron sensorik 2009 [artikel PMC gratis] [PubMed]
Materazzi S, Nassini R, Andre E, Campi B, Amadesi S, Trevisani M, Bunnett NW, Patacchini R, Geppetti P. Cox tergantung metabolit asam lemak menyebabkan rasa sakit melalui aktivasi reseptor iritasi TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 12045 – 12050. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. Anestesi umum mengaktifkan saluran ion nociceptive untuk meningkatkan rasa sakit dan peradangan. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 8784 – 8789. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identifikasi reseptor dingin mengungkapkan peran umum untuk saluran TRP dalam termosensasi. Alam. 2002; 416: 52 – 58. [PubMed]
McMahon SB, Bennett DLH, Bevan S. Mediator inflamasi dan modulator nyeri. Dalam: McMahon SB, Koltzenburg M, editor. Wall and Melzack's textbook of Pain. Elsevier; 2008. pp. 49 – 72.
Melzack R, Wall PD. Mekanisme nyeri: teori baru. Ilmu. 1965; 150: 971 – 979. [PubMed]
Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. In vivo membungkam saluran kalsium Ca (V) 3.2 T-type di neuron sensorik meredakan hiperalgesia pada tikus dengan neuropati diabetes yang diinduksi oleh streptozocin. Rasa sakit. 2009; 145: 184 – 195. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia pada nyeri patologis: peran fraktalkin. J Neuroimmunol. 2008; 198: 113 – 120. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Milligan ED, Zapata V, Chacur M, Schoeniger D, Biedenkapp J, O'Connor KA, GM Verge, Chapman G, Green P, Foster AC, dkk. Bukti bahwa fraksalkin eksogen dan endogen dapat menginduksi fasilitasi nosiseptif spinal pada tikus. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2294 – 2302. [PubMed]
Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. Disfungsi penghambatan glisin berubah menjadi nyeri melalui interneuron PKCgamma. PLoS One. 2007; 2: e1116. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Mochizuki T, T Sokabe, Araki I, Fujishita K, Shibasaki K, Uchida K, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. Saluran kation TRPV4 memediasi stretch-membangkitkan masuknya Ca2 + dan ATP rilis dalam kultur sel urothelial primer. J Biol Chem. 2009; 284: 21257 – 21264. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. Cedera saraf perifer parsial menyebabkan hilangnya penghambatan GABAergic secara selektif pada dorsal dorsal dangkal dari sumsum tulang belakang. J Neurosci. 2002; 22: 6724 – 6731. [PubMed]
Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I, Chandrashekar J, Zuker CS, Ryba NJ. Reseptor dan logika pengkodean untuk rasa pahit. Alam. 2005; 434: 225 – 229. [PubMed]
Muraki K, Iwata Y, Katanosaka Y, Ito T, Ohya S, Shigekawa M, Imaizumi Y. TRPV2 adalah komponen saluran kation osmotik pada miosit murine aorta. Res Circ. 2003; 93: 829 – 838. [PubMed]
Nagata K, Duggan A, Kumar G, Garcia-Anoveros J. Nociceptor dan sifat transduser sel rambut TRPA1, saluran untuk nyeri dan pendengaran. J Neurosci. 2005; 25: 4052 – 4061. [PubMed]
Nagy I, Rang H. Noxious heat mengaktifkan semua capsaicin-sensitive dan juga sub-populasi neuron ganglion akar dorsal yang tidak sensitif. Neuroscience. 1999; 88: 995 – 997. [PubMed]
Nassar MA, Levato A, Stirling LC, Kayu JN. Nyeri neuropatik berkembang secara normal pada tikus yang kekurangan Na (v) 1.7 dan Na (v) 1.8. Nyeri Mol. 2005; 1: 24. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Wood JN. Penghapusan gen nociceptor-spesifik mengungkapkan peran utama untuk Nav1.7 (PN1) pada nyeri akut dan inflamasi. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 12706 – 12711. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Neumann S, Braz JM, Skinner K, Llewellyn-Smith IJ, Basbaum AI. Tidak berbahaya, tidak berbahaya, input mengaktifkan interneuron PKCgamma dari dorsal dorsal tulang belakang melalui serat aferen myelinated. J Neurosci. 2008; 28: 7936 – 7944. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Nichols ML, Allen BJ, Rogers SD, Ghilardi JR, Honore P, Luger NM, MP Finke, Li J, Lappi DA, Simone DA, dkk. Transmisi nosiseptik kronik oleh neuron spinal mengekspresikan reseptor P substansi. Ilmu. 1999; 286: 1558 – 1561. [PubMed]
Noel J, Zimmermann K, Busserolles J, Deval E, Alloui A, Diochot S, Guy N, Borsotto M, Reeh P, Eschalier A, dkk. Saluran K + yang diaktifkan mechano TRAAK dan TREK-1 mengendalikan persepsi hangat dan dingin. EMBO J. 2009; 28: 1308 – 1318. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Obata K, Katsura H, Miyoshi K, Kondo T, Yamanaka H, ​​K Kobayashi, Dai Y, Fukuoka T, Akira S, Noguchi K. Toll-like receptor 3 berkontribusi pada aktivasi glial spinal dan allodynia taktil setelah cedera saraf. J Neurochem 2008 [PubMed]
Olausson H, Cole J, Rylander K, McGlone F, Lamarre Y, Wallin BG, Kramer H, Wessberg J, Elam M, Bushnell MC, dkk. Peran fungsional dari aferen sentuhan yang tidak bermuai pada kulit berbulu manusia: respons simpatik dan lokalisasi perseptual. Exp Brain Res. 2008; 184: 135 – 140. [PubMed]
Halaman AJ, Brierley SM, Martin CM, Martinez-Salgado C, Wemmie JA, Brennan TJ, Symonds E, Omari T, Lewin GR, Welsh MJ, dkk. Saluran ion ASIC1 berkontribusi pada fungsi mekanoreptor viseral tetapi tidak kutaneus. Gastroenterologi. 2004; 127: 1739 – 1747. [PubMed]
Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Kisah GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, dkk. Saluran TRP yang merasakan rangsangan dingin dan mentol. Sel. 2002a; 108: 705 – 715. [PubMed]
Peier AM, Reeve AJ, Andersson DA, Moqrich A, Earley TJ, AC Hergarden, Kisah GM, Colley S, Hogenesch JB, McIntyre P, et al. Saluran TRP yang peka terhadap panas diekspresikan dalam keratinosit. Ilmu. 2002b; 296: 2046 – 2049. [PubMed]
Perl ER. Ide tentang rasa sakit, pandangan historis. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 71 – 80. [PubMed]
Petrus M, Peier AM, Bandell M, Hwang SW, T Huynh, Olney N, Jegla T, Patapoutian A. Peran TRPA1 pada hiperalgesia mekanik terungkap oleh inhibisi farmakologis. Nyeri Mol. 2007; 3: 40. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Polgar E, Hughes DI, Arham AZ, Todd AJ. Hilangnya neuron dari laminas I-III dari dorsal dorsal spinalis tidak diperlukan untuk pengembangan allodynia taktil pada model cedera syaraf sparing nyeri neuropatik. J Neurosci. 2005; 25: 6658 – 6666. [PubMed]
Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Nyeri kronis dan fasilitasi meduler yang menurun. Tren Neurosci. 2002; 25: 319 – 325. [PubMed]
Harga MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, PA Heppenstall, CL Stucky, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA, et al. Saluran natrium mamalia BNC1 diperlukan untuk sensasi sentuhan normal. Alam. 2000; 407: 1007 – 1011. [PubMed]
Harga MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr DE, Sluka KA, Brennan TJ, Lewin GR, Welsh MJ. Saluran kation DRASIC berkontribusi pada deteksi sentuhan kulit dan stimuli asam pada tikus. Neuron. 2001; 32: 1071 – 1083. [PubMed]
Rau KK, Jiang N, RD Johnson, Cooper BY. Sensitisasi panas pada nosiseptor kulit dan otot mengekspresikan kombinasi berbeda dari TRPV1 dan TRPV2 protein. J Neurophysiol. 2007; 97: 2651 – 2662. [PubMed]
Rauck RL, Wallace MS, Burton AW, Kapural L, JM Utara. Zictotide intratekal untuk nyeri neuropatik: ulasan. Pain Pract. 2009; 9: 327 – 337. [PubMed]
Reid G, Flonta ML. Fisiologi. Arus dingin di neuron termorepeptif. Alam. 2001; 413: 480. [PubMed]
Ren K, Dubner R. Neuron-glia crosstalk mendapat serius: peran dalam rasa sakit hipersensitivitas. Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 21: 570 – 579. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Ritner HL, Machelska H, ​​Stein C. Immune System Pain dan Analgesia. Dalam: Basbaum AI, Bushnell M, editor. Ilmu Rasa Sakit. 2009. pp. 407 – 427.
Roza C, Puel JL, Kress M, Baron A, S Diochot, Lazdunski M, Waldmann R. Knockout dari saluran ASIC2 pada tikus tidak merusak mekanosensasi kulit, visceral mechanonociception dan pendengaran. J Physiol. 2004; 558: 659 – 669. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O'Donnell D, Kieffer BL, Basbaum AI. Disosiasi mekanisme reseptor opioid yang mengontrol nyeri mekanik dan panas. Sel. 2009; 137: 1148 – 1159. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjork E, Handwerker H. Kelas baru nociceptors C responsif dan tidak responsif pada kulit manusia. J Neurosci. 1995; 15: 333 – 341. [PubMed]
Sivilotti L, Woolf CJ. Kontribusi reseptor GABAA dan glisin terhadap sensitisasi sentral: disinhibition dan allodynia yang ditimbulkan sentuhan di sumsum tulang belakang. J Neurophysiol. 1994; 72: 169 – 179. [PubMed]
Snider WD, McMahon SB. Mengatasi rasa sakit di sumbernya: ide-ide baru tentang nociceptors. Neuron. 1998; 20: 629 – 632. [PubMed]
Kisah GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, Hricik TR, Earley TJ, AC Hergarden, Andersson DA, Hwang SW, dkk. ANKTM1, saluran mirip TRP yang diekspresikan dalam neuron nociceptive, diaktifkan oleh suhu dingin. Sel. 2003; 112: 819 – 829. [PubMed]
Strotmann R, Harteneck C, Nunnenmacher K, Schultz G, Plant TD. OTRPC4, saluran kation selektif yang memberikan kepekaan terhadap osmolaritas ekstraseluler. Nat Cell Biol. 2000; 2: 695 – 702. [PubMed]
Sugai E, Morimitsu Y, Iwasaki Y, Morita A, Watanabe T, Kubota K. Kualitas tajam senyawa terkait sanshool dievaluasi oleh tes sensorik dan aktivasi tikus TRPV1. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69: 1951 – 1957. [PubMed]
Suzuki M, Watanabe Y, Oyama Y, Mizuno A, Kusano E, Hirao A, Ookawara S. Lokalisasi saluran mechanosensitive TRPV4 pada kulit tikus. Neurosci Lett. 2003; 353: 189 – 192. [PubMed]
Swayne LA, Bourinet E. Saluran kalsium tegangan-gated dalam nyeri kronis: muncul peran splicing alternatif. Pflugers Arch. 2008; 456: 459 – 466. [PubMed]
Takahashi A, Gotoh H. Mekanosensitif seluruh sel-sel di saraf tikus somatosensori kultur. Res otak. 2000; 869: 225 – 230. [PubMed]
Tanga TA, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA. Peran CNS reseptor Toll-like 4 di neuroimmunity bawaan dan neuropati yang menyakitkan. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 5856 – 5861. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. Reseptor capsaicin kloning memadukan rangsangan penghasil nyeri. Neuron. 1998; 21: 531 – 543. [PubMed]
Torsney C, MacDermott AB. Disinhibition membuka gerbang ke tanda nyeri patologis di neurokinin neurokinin 1 reseptor-mengekspresikan neuron pada tulang belakang tikus. J Neurosci. 2006; 26: 1833 – 1843. [PubMed]
Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, Ks Ueda, Kohsaka S, Inoue K. P2Y12 reseptor di mikroglia tulang belakang diperlukan untuk nyeri neuropatik setelah cedera saraf perifer. J Neurosci. 2008; 28: 4949 – 4956. [PubMed]
Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, Bautista DM, Nassini R, Campi B, Imamachi N, Andre E, Patacchini R, Cottrell GS, et al. 4-Hydroxynonenal, aldehid endogen, menyebabkan rasa sakit dan peradangan neurogenik melalui aktivasi reseptor iritan TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 13519 – 13524. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K. P2X4 reseptor yang diinduksi pada allognia gerbang alga spigina tulang belakang setelah cedera saraf. Alam. 2003; 424: 778 – 783. [PubMed]
Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, PJ Hijau, Conquet F, Buell GN, Reeve AJ, Chessell IP, Rassendren F. Up-regulasi reseptor P2X4 di mikroglia spinal setelah cedera saraf perifer memediasi pelepasan BDNF dan nyeri neuropatik. J Neurosci. 2008; 28: 11263 – 11268. [PubMed]
Verge GM, Milligan ED, Maier SF, Watkins LR, Naeve GS, Foster AC. Fractalkine (CX3CL1) dan reseptor fraksalkin (CX3CR1) distribusi di sumsum tulang belakang dan ganglia akar dorsal di bawah kondisi nyeri basal dan neuropatik. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1150 – 1160. [PubMed]
Viana F, de la Pena E, Belmonte C. Spesifitas dari thermotransduction dingin ditentukan oleh ekspresi kanal ionik diferensial. Nat Neurosci. 2002; 5: 254 – 260. [PubMed]
Wetzel C, Hu J, Riethmacher D, Benckendorff A, Harder L, Eilers A, Moshourab R, Kozlenkov A, Labuz D, Caspani O, et al. Protein stomatin-domain penting untuk sensasi sentuhan pada mouse. Alam. 2007; 445: 206 – 209. [PubMed]
Woodbury CJ, Zwick M, Wang S, Lawson JJ, Caterina MJ, Koltzenburg M, Albers KM, Koerber HR, Davis BM. Nosiseptor yang kekurangan TRPV1 dan TRPV2 memiliki respons panas yang normal. J Neurosci. 2004; 24: 6410 – 6415. [PubMed]
Woolf CJ. Bukti untuk komponen sentral hipersensitivitas nyeri pasca cedera. Alam. 1983; 306: 686 – 688. [PubMed]
Yagi J, Wenk HN, Naves LA, McCleskey EW. Arus yang berkelanjutan melalui saluran ion ASIC3 pada perubahan pH sederhana yang terjadi selama iskemia miokard. Res Circ. 2006; 99: 501 – 509. [PubMed]
Yaksh TL. Perilaku dan korelasi otonom dari taktil membangkitkan allodynia yang dihasilkan oleh inhibisi glycine spinal: efek dari sistem reseptor modulasi dan antagonis asam amino rangsang. Rasa sakit. 1989; 37: 111 – 123. [PubMed]
Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, et al. Mutasi pada SCN9A, encoding subunit alpha channel alpha, pada pasien dengan erythermalgia primer. J Med Genet. 2004; 41: 171 – 174. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Zamponi GW, Lewis RJ, Todorovic SM, Arneric SP, Snutch TP. Peran saluran kalsium tegangan-gated di jalur nyeri naik. Brain Res Rev. 2009; 60: 84 – 89. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Zhuang ZY, Kawasaki Y, Tan PH, Wen YR, Huang J, Ji RR. Peran jalur MAPK CX3CR1 / p38 di mikroglia spinal untuk perkembangan nyeri neuropatik setelah pembelahan akibat saraf pada frakturalkin. Brain Behav Immun. 2007; 21: 642 – 651. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
Zimmermann K, Leffler A, Babes A, Cendan CM, Carr RW, Kobayashi J, Nau C, Kayu JN, Reeh PW. Saluran natrium neuron sensoris Nav1.8 sangat penting untuk nyeri pada suhu rendah. Alam. 2007; 447: 855 – 858. [PubMed]
Zurborg S, Yurgionas B, Jira JA, Caspani O, Heppenstall PA. Aktivasi langsung dari saluran ion TRPA1 oleh Ca2 + Nat Neurosci. 2007; 10: 277 – 279. [PubMed]

Green-Call-Now-Button-24H-150x150-2-3.png

Topik Tambahan: Back Pain

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab utama kecacatan dan hari-hari yang terlewatkan di dunia kerja. Nyatanya, nyeri punggung telah dianggap sebagai alasan paling umum kedua untuk kunjungan ke dokter, hanya kalah jumlah oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami beberapa jenis nyeri punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, sendi, ligamen dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Karena ini, cedera dan / atau kondisi yang diperburuk, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

gambar blog kartun paperboy berita besar

TOPIK EXTRA PENTING: Manajemen Nyeri Punggung Rendah

LEBIH BANYAK TOPIK: EXTRA EXTRA: Nyeri & Perawatan Kronis