Bifosfonat: Mekanisme Aksi dan Peran dalam Praktek Klinis | El Paso, TX Dokter Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Bifosfonat: Mekanisme Aksi dan Peran dalam Praktek Klinis

Bifosfonat adalah jenis obat / obat yang memblokir hilangnya kepadatan tulang untuk mengobati penyakit terkait osteoporosis. Mereka paling sering diresepkan untuk pengobatan osteoporosis. Bifosfonat memiliki dua gugus fosfonat. Bukti menunjukkan bahwa mereka mengurangi kemungkinan patah tulang pada wanita pasca-menopause dengan osteoporosis.

Jaringan tulang mengalami remodeling berkelanjutan yang disimpan untuk memberikan keseimbangan, atau homeostasis, melalui osteoblas yang menghasilkan tulang dan osteoklas merusak tulang. Bifosfonat menghambat pencernaan tulang dengan mendorong osteoklas untuk menjalani apoptosis atau kematian sel.

Penggunaan bifosfonat termasuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis, penyakit tulang Paget, metastasis tulang (dengan atau tanpa hiperkalsemia), multiple myeloma, hiperparatiroidisme primer, osteogenesis imperfecta, displasia fibrosa, dan kondisi lain yang menunjukkan kerapuhan tulang. Tujuan dari artikel berikut ini adalah untuk membahas mekanisme aksi dan peran dalam praktik klinis bifosfonat.

Abstrak

Bifosfonat adalah agen utama dalam arsenal farmakologis saat ini terhadap osteoklas-mediated bone loss akibat osteoporosis, penyakit Paget tulang, keganasan metastatik ke tulang, multiple myeloma, dan hypercalcemia keganasan. Selain penggunaan yang saat ini disetujui, bifosfonat umumnya diresepkan untuk pencegahan dan pengobatan berbagai kondisi skeletal lainnya, seperti kepadatan tulang rendah dan osteogenesis imperfecta. Namun, pengakuan baru-baru ini bahwa penggunaan bifosfonat dikaitkan dengan kondisi patologis termasuk osteonekrosis rahang telah mempertajam tingkat pengawasan penggunaan luas terapi bifosfonat saat ini. Menggunakan kata-kata kunci bifosfonat dan praktik klinis dalam pencarian literatur PubMed dari Januari 1, 1998, hingga Mei 1, 2008, kami meninjau pemahaman saat ini tentang mekanisme di mana bifosfonat mengerahkan efeknya pada osteoklas, mendiskusikan peran bifosfonat dalam praktik klinis, dan menyoroti beberapa area kekhawatiran yang terkait dengan penggunaan bifosfonat.

pengantar

Sejak pengenalan mereka ke praktek klinis lebih dari 3 dekade lalu, bifosfonat telah semakin digunakan untuk berbagai gangguan skeletal. Bifosfonat sekarang digunakan untuk mengobati berbagai kondisi seperti gangguan tulang yang diwariskan pada anak-anak, osteoporosis pasca-menopause dan glukokortikoid (GIO), dan metastasis tulang pada pasien dengan keganasan. Bifosfonat dapat menawarkan manfaat klinis substansial dalam kondisi di mana ketidakseimbangan antara pembentukan tulang osteoblas-dimediasi dan osteoklas-mediated bone resorption mendasari penyakit patologi; Namun, asosiasi yang baru-baru ini diakui penggunaan bifosfonat dengan kondisi patologis, termasuk rendahnya tingkat pergantian tulang dengan fraktur patologis yang dihasilkan, osteonekrosis rahang (ONJ), dan peningkatan insidensi fibrilasi atrium, telah meningkatkan pengawasan terhadap penggunaan luas saat ini. terapi bifosfonat.

Literatur PubMed dari Januari 1, 1998, hingga Mei 1, 2008, ditinjau menggunakan bifosfonat dan praktik klinis sebagai istilah pencarian. Artikel tambahan yang tidak diperoleh dalam pencarian primer diidentifikasi dengan penilaian literatur yang direferensikan dalam artikel yang diulas. Kami menyajikan data tentang perkembangan bifosfonat sebagai agen terapeutik, mekanisme yang diusulkan dimana agen ini menggunakan efeknya, dan peran saat ini untuk terapi bifosfonat dalam praktek klinis. Selain itu, kami membahas beberapa area yang menjadi perhatian dokter dan menarik perhatian pada beberapa masalah yang saat ini belum terselesaikan terkait dengan penggunaan bifosfonat.

Struktur Kimia sebagai Dasar Kegiatan Klinis

Secara struktural, bifosfonat adalah turunan kimia dari pirofosfat anorganik (PPi) anorganik, senyawa yang terjadi secara alami di mana gugus fosfat 2 dihubungkan oleh esterifikasi (Gambar 1, A). Di dalam manusia, PPi dilepaskan sebagai produk sampingan dari banyak reaksi sintetis tubuh; dengan demikian, itu dapat dengan mudah dideteksi di banyak jaringan, termasuk darah dan urin. Studi 1 Perintis dari 1960 menunjukkan bahwa PPi mampu menghambat kalsifikasi dengan mengikat kristal hidroksiapatit, mengarah ke hipotesis bahwa pengaturan tingkat PPi bisa menjadi mekanisme di mana mineralisasi tulang diatur.2

Seperti PPi analog alami mereka, bifosfonat memiliki afinitas yang sangat tinggi untuk mineral tulang karena mereka mengikat kristal hidroksiapatit. Dengan demikian, retensi skelet bifosfonat tergantung pada ketersediaan situs pengikatan hidroksiapatit. Bifosfonat secara khusus dimasukkan ke dalam situs-situs remodeling tulang aktif, seperti yang biasa terjadi pada kondisi-kondisi yang ditandai dengan percepatan skeletal turnover. Bifosfonat yang tidak tertahan dalam tulang cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh ekskresi ginjal. Selain kemampuan mereka untuk menghambat kalsifikasi, bifosfonat menghambat pemecahan hidroksiapatit, sehingga secara efektif menekan resorpsi tulang. 3 Sifat dasar bifosfonat ini telah menyebabkan kegunaannya sebagai agen klinis. Baru-baru ini, telah disarankan bahwa bifosfonat juga berfungsi untuk membatasi baik osteoblas dan apoptosis osteosit. 4,5 Kepentingan relatif dari fungsi ini untuk aktivitas bifosfonat saat ini tidak jelas.

Modifikasi struktur kimia bifosfonat telah memperlebar perbedaan antara konsentrasi bifosfonat efektif yang diperlukan untuk aktivitas antiresorptif relatif terhadap yang menghambat mineralisasi matriks tulang, membuat konsentrasi sirkulasi dari semua bifosfonat yang saat ini digunakan dalam praktek klinis aktif pada dasarnya hanya untuk penghambatan resorpsi tulang. .1 Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, A, struktur inti bifosfonat hanya berbeda sedikit dari PPi dalam bifosfonat yang mengandung karbon nonhydrolyzable sentral; gugus fosfat yang mengapit karbon pusat ini dipertahankan. Sebagaimana dijelaskan pada Gambar 1, B, dan berbeda dari PPi, hampir semua bifosfonat dalam penggunaan klinis saat ini juga memiliki gugus hidroksil yang melekat pada karbon sentral (disebut posisi R1). Kelompok fosfat mengapung memberikan bifosfonat dengan afinitas yang kuat untuk kristal hidroksiapatit dalam tulang (dan juga terlihat pada PPi), sedangkan motif hidroksil lebih lanjut meningkatkan kemampuan bifosfonat untuk mengikat kalsium. Secara kolektif, gugus fosfat dan hidroksil menciptakan interaksi tersier daripada biner antara bifosfonat dan matriks tulang, memberikan bifosfonat kekhususan luar biasa untuk tulang. 1

Meskipun gugus fosfat dan hidroksil sangat penting untuk afinitas bifosfonat untuk matriks tulang, bagian struktural akhir (dalam posisi R2) terikat pada karbon sentral adalah penentu utama dari potensi bifosfonat untuk menghambat penyerapan tulang. Kehadiran nitrogen atau gugus amino meningkatkan potensi antiresorptif bifosfonat oleh 10 ke 10,000 relatif terhadap bifosfonat non-nitrogen yang mengandung awal, seperti etidronat.1,6 Studi terbaru (dijelaskan selanjutnya) menggambarkan mekanisme molekuler dengan mana bifosfonat yang mengandung nitrogen menghambat osteoklas aktivitas.

Gambaran farmakologis yang penting dari semua bifosfonat adalah afinitasnya yang sangat tinggi untuk, dan deposisi konsekuen ke dalam, tulang relatif terhadap jaringan lain. Afinitas tinggi untuk mineral tulang ini memungkinkan bifosfonat untuk mencapai konsentrasi lokal yang tinggi di seluruh kerangka. Dengan demikian, bifosfonat telah menjadi terapi utama untuk gangguan skeletal yang ditandai dengan remodeling skeletal yang berlebihan atau tidak seimbang, di mana aktivitas osteoklas dan osteoblas tidak secara erat digabungkan, yang menyebabkan resorpsi tulang bermediasi osteoklas yang berlebihan.

Bifosfonat non-nitrogen yang mengandung awal (etidronat, klodronat, dan tiludronat) (Gambar 1, B) dianggap bifosfonat generasi pertama. Karena kesamaan struktural mereka dekat dengan PPi, bifosfonat yang mengandung non-nitrogen menjadi dimasukkan ke dalam molekul adenosine triphosphate yang baru terbentuk (ATP) oleh kelas II aminoacyl-transfer RNA synthetase setelah penyerapan osteoklas-dimediasi dari permukaan mineral tulang .1 Intracellular accumulation analog ATP nonhydrolyzable ini diyakini sitotoksik untuk osteoklas karena mereka menghambat proses seluler tergantung ATP multiple, yang mengarah ke apoptosis osteoklas.

Tidak seperti bifosfonat awal, bifosfonat generasi kedua dan ketiga (alendronat, risedronat, ibandronat, pamidronat, dan asam zoledronat) memiliki rantai samping R2 yang mengandung nitrogen (Gambar 1, C). Mekanisme dimana bifosfonat mengandung nitrogen mempromosikan apoptosis osteoklas berbeda dari bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen. Sebagai diilustrasikan secara elegan dalam studi terbaru, bifosfonat yang mengandung nitrogen mengikat dan menghambat aktivitas farnesyl pyrophosphate synthase, enzim pengatur utama dalam jalur asam mevalonat yang penting untuk produksi kolesterol, sterol lain, dan lipid isoprenoid6,7 (Gambar 2, A) . analog kemungkinan merupakan fungsi langsung dari kemampuan bifosfonat untuk secara selektif melekat dan dipertahankan dalam tulang sebelum endositosis dalam osteoklas selama pelarutan mineral tulang-dimediasi osteoklas dan matriks pencernaan (Gambar 2, B). Mengingat fakta bahwa hampir semua pasien sekarang menerima pengobatan dengan bifosfonat mengandung nitrogen yang lebih kuat daripada bifosfonat non-nitrogen yang mengandung sebelumnya, sisa dari ulasan ini berfokus pada kelas bifosfonat yang lebih baru ini.

Fitur Klinis Tambahan

Meskipun induksi bphosphosphate dari apoptosis osteoklas tidak dapat diukur secara langsung dalam pengaturan klinis, pengurangan temporal dalam penanda biokimia dari resorpsi tulang (yaitu produk pemecahan asam amino dan karboksil dari kolagen tipe 1 dalam serum dan urin) setelah inisiasi bifosfonat dipertimbangkan. pengganti yang cukup andal dari keampuhan dan potensi bifosfonat. Penekanan maksimum resorpsi tulang terjadi dalam sekitar bulan 3 dari inisiasi terapi bifosfonat oral yang diberikan setiap hari, mingguan, atau bulanan dan tetap kurang lebih konstan dengan kelanjutan pengobatan. 10-12 Resorpsi ditekan lebih cepat setelah pemberian bifosfonat intravena (IV) dibandingkan setelah pemberian oral. terapi bifosfonat.

Seperti yang dapat diantisipasi, panjang penekanan sebagian besar merupakan fungsi dari potensi bifosfonat untuk mengikat matriks mineral, seperti bifosfonat paling kuat, asam zoledronat, dengan dosis 4 mg13 atau 5 mg (dosis yang disetujui oleh Food and Drug Administration). [FDA] untuk osteoporosis), 14 secara efektif menekan penanda biokimia dari resorpsi tulang hingga hingga tahun 1 pada wanita dengan osteoporosis pascamenopause. Meskipun paruh biologis yang tepat dari bifosfonat yang mengandung nitrogen yang saat ini digunakan masih menjadi bahan perdebatan terutama karena tantangan teknis yang diperlukan untuk menentukan tingkat bifosfonat dalam urin dan serum, perkiraan untuk alphronate bifosfonat yang kuat menunjukkan paruh biologis lebih dari 10 tahun setelah pemberian IV dosis tunggal.15

Sebuah fitur penting yang mengatur farmakologi klinis bifosfonat adalah bioavailabilitasnya. Sebagai kelas, bifosfonat sangat hidrofilik. Dengan demikian, mereka kurang diserap dari saluran pencernaan setelah pemberian oral (umumnya dengan penyerapan <1% untuk dosis oral), bukannya menjalani transportasi paracellular karena mereka tidak lipofilik.16 Selanjutnya, hanya sekitar 50% dari obat yang diserap secara selektif. tertahan dalam rangka, sedangkan sisanya dihilangkan dalam urin tanpa dimetabolisme. Serapan dan retensi skeletal terutama bergantung pada faktor pejamu (fungsi ginjal, tingkat perputaran tulang yang umum, dan ketersediaan tempat pengikatan) dan potensi bifosfonat untuk matriks tulang. 12 Jumlah bifosfonat yang dipertahankan setelah pemberian oral atau IV sangat bervariasi baik antara pasien dan di seluruh kondisi klinis dan terutama diyakini mencerminkan variasi dalam bone turnover.12

Hambatan sebelumnya untuk banyak pasien yang diresepkan terapi bifosfonat oral adalah ketidaknyamanan yang terkait dengan pemberian oral harian (mengharuskan pasien untuk tetap tegak selama 30 menit dan menahan diri dari makan makanan apa pun baik 2 jam sebelum dan setidaknya 30 menit setelah menelan pil) dan relatif umum hubungan dengan gejala gastrointestinal. Perkembangan yang lebih baru dari preparat ekuivalen secara farmakologi memungkinkan pemberian oral sekali seminggu (alendronate atau risedronate) atau bahkan bulanan (ibandronate atau risedronate) telah sangat mempengaruhi pengiriman bifosfonat untuk sebagian besar pasien yang kenyamanan (dan dengan demikian kepatuhan terhadap terapi) adalah masalah dan secara bersamaan menyebabkan tingkat kepatuhan yang lebih tinggi.17,18 Selanjutnya, ketersediaan persiapan IV (pamidronat, ibandronate, dan asam zoledronic), yang untuk sebagian besar kondisi klinis memerlukan dosis yang kurang sering, telah menghilangkan efek samping gastrointestinal yang ditimbulkan oleh beberapa pasien yang dikelola dengan bifosfonat oral, meskipun tingkat reaksi fase akut yang ditandai oleh gejala mirip flu (demam ringan, mialgia dan artralgia, atau sakit kepala) meningkat pada pasien yang menerima IV daripada pengobatan bifosfonat oral.14

Peran dalam Praktek Klinis

Seperti telah disebutkan sebelumnya, bifosfonat mempromosikan apoptosis osteoklas yang aktif terlibat dalam degradasi mineral di permukaan tulang. Dengan demikian, bifosfonat telah menjadi terapi utama untuk mengelola kondisi rangka yang ditandai dengan peningkatan resorpsi tulang bermediasi osteoklas. Resorpsi berlebihan seperti ini mendasari beberapa kondisi patologis dimana bifosfonat sekarang umum digunakan, termasuk berbagai bentuk osteoporosis (remaja, pascamenopause atau involusi [senile], glukokortikoid yang diinduksi, diinduksi-transplantasi, imobilitas yang diinduksi, dan terkait-perampasan androgen) Penyakit Paget tulang, osteogenesis imperfecta (OI), hiperkalsemia, dan keganasan metastasis ke tulang.

Meskipun masing-masing bifosfonat mengandung nitrogen lebih kuat daripada bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen, kemampuannya untuk menekan aktivitas osteoklas (yang diukur dengan penanda biokimia dari pergantian tulang) bervariasi. Namun, apakah penekanan superior dari bone turnover relevan untuk pencegahan fraktur masih harus ditentukan. Memang, data menunjukkan bahwa kepatuhan terhadap terapi bifosfonat jangka panjang, daripada bifosfonat spesifik yang digunakan, adalah faktor yang paling penting dalam menentukan efektivitas pengobatan untuk membatasi risiko fraktur.19,20 Dengan demikian, penelitian yang meneliti kepatuhan terapi bifosfonat menunjukkan bahwa, dengan menangani pasien kekhawatiran tentang keamanan dan waktu pengobatan, dokter dapat meningkatkan kepatuhan secara signifikan.21 Baik pemberian dosis bifosfonat oral atau bulanan menyebabkan tingkat kepatuhan yang lebih tinggi terhadap terapi saat ini tidak diketahui.

osteoporosis

Kondisi klinis yang paling umum di mana terapi bifosfonat digunakan adalah osteoporosis, kondisi tulang yang ditandai oleh kekuatan tulang yang dikompromikan yang mengakibatkan peningkatan risiko fraktur. Seperti disebutkan sebelumnya, osteoporosis adalah penyakit klinis heterogen dengan berbagai asal-usul, termasuk hilangnya hormon (pascamenopause dan androgen-deprivasi), iatrogenik (glukokortikoid-diinduksi dan terkait transplantasi), fisik (imobilitas), dan genetik (misalnya, remaja dan Terkait OI). Seringkali kondisi ini tumpang tindih dalam masing-masing pasien.

Osteoporosis pascamenopause ditandai oleh ketidakseimbangan antara resorpsi tulang bermediasi osteoklas dan pembentukan tulang yang diperantarai osteoblas sehingga resorpsi tulang meningkat. Ketidakseimbangan relatif ini menyebabkan berkurangnya massa skelet, kerusakan arsitektur mikro tulang, dan peningkatan risiko fraktur. Selama dekade terakhir 2, terapi bifosfonat telah menjadi intervensi klinis terkemuka untuk osteoporosis pascamenopause karena kemampuan bifosfonat untuk secara selektif menekan aktivitas osteoklas dan dengan demikian menghambat penyerapan tulang. Pengurangan fraktur dan peningkatan seiring kepadatan tulang yang umumnya terlihat dengan penggunaan bifosfonat diyakini hasil dari penurunan frekuensi aktivasi unit remodeling baru yang dibentuk oleh osteoklas, dengan pelestarian relatif (setidaknya awalnya) dari aktivitas osteoblas. Dengan demikian, stabilisasi dan retensi awal dari konektivitas trabecular memungkinkan durasi deposisi mineral sekunder pada perancah struktural untuk diperpanjang, sehingga meningkatkan persentase unit struktural tulang yang mencapai tingkat maksimum mineralisasi.22 Peningkatan ini dalam derajat rata-rata mineralisasi skeletal mendasari perbaikan dalam kepadatan tulang dan pengurangan risiko fraktur setelah terapi bifosfonat.

Yang penting, peran ini untuk bifosfonat secara tidak langsung ditopang oleh terminasi dini dari lengan estrogen dan progesteron dari Women's Health Initiative (WHI), karena kekhawatiran tentang peningkatan tingkat penyakit arteri koroner dan kanker payudara di kalangan perempuan yang menerima terapi hormonal. Bagi sebagian besar praktisi dan pasien, hasil WHI secara efektif membatasi praktek mengobati osteoporosis pascamenopause dengan terapi penggantian hormon, meskipun ada bukti kuat yang diberikan dalam WHI dan studi sebelumnya bahwa estrogen sangat efektif dalam mencegah patah tulang.23

Di antara bifosfonat oral, baik alendronat dan risedronat telah dibuktikan secara konklusif untuk mengurangi jumlah vertebral24 โ€“ 26 dan patah tulang pinggul, 24,27 perkembangan deformitas vertebral, dan kehilangan tinggi pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis.28 Ibandronate, dikembangkan lebih baru dan tersedia di kedua persiapan oral dan IV, telah terbukti mengurangi hanya risiko patah tulang belakang, 29,30 meskipun perkiraan ukuran sampel yang digunakan tidak memungkinkan kekuatan yang cukup untuk mendeteksi efek pada fraktur nonvertebral atau pinggul. Pengurangan risiko fraktur relatif di vertebral, hip, dan situs nonvertebral pada wanita pasca-menopause dengan osteoporosis yang diketahui setelah 3 tahun pengobatan bifosfonat dibandingkan pada Tabel.

Pengurangan dalam insiden fraktur terjadi sebelum perubahan yang dapat dibuktikan (diukur dengan dual-energi x-ray absorptiometry [DXA]) dalam kepadatan mineral tulang (BMD), menunjukkan bahwa stabilisasi mikroarsitektur tulang yang ada atau penurunan perputaran tulang sudah cukup untuk pengurangan risiko fraktur.31 Harian penggunaan alendronat pada dosis 10 mg hingga 10 tahun ditoleransi dengan baik dan tidak terkait dengan hasil skeletal yang merugikan.32 Sedangkan hampir semua uji osteoporosis di mana terapi bifosfonat telah digunakan melibatkan wanita pascamenopause, uji umum yang telah memeriksa pria dengan diagnosis baik massa tulang rendah atau osteoporosis telah menunjukkan tanggapan serupa terhadap terapi bifosfonat.33 โ€“ 35

Dalam Fraktur Intervensi Fraktur Perpanjangan Jangka Panjang, wanita pascamenopause dengan BMD leher femoralis rendah (tetapi tidak harus dengan osteoporosis yang didefinisikan oleh DXA) diobati dengan alendronat harian untuk 5 tahun dan kemudian secara acak menerima alendronate atau plasebo untuk tambahan 5 tahun. Wanita yang menghentikan terapi alendronat secara statistik signifikan, meskipun secara klinis relatif kecil, penurunan BMD dan peningkatan terkait dalam penanda biokimia pergantian tulang dibandingkan dengan wanita yang melanjutkan terapi. 36 Penting, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan untuk fraktur nonvertebral atau semua fraktur klinis; namun, ada risiko patah tulang vertebral klinis yang sedikit lebih tinggi (dan secara statistik signifikan) pada kelompok plasebo (risiko absolut, 2.9%), tetapi ini bukan merupakan titik akhir studi primer atau sekunder. Studi formal penghentian alendronat dengan kekuatan statistik lebih untuk penilaian fraktur setelah penghentian sebagai titik akhir primer atau bifosfonat lainnya belum menetapkan bahwa, untuk setidaknya beberapa pasien dengan osteoporosis pascamenopause, liburan obat bisa masuk akal setelah periode terapi bifosfonat .

Penelitian awal menggunakan dosis bifosfonat harian; penelitian yang lebih baru telah berfokus pada dosis mingguan (alendronate dan risedronate) atau bulanan (ibandronate, dan yang lebih baru risedronate37), rejimen yang diyakini memiliki kesetaraan farmakodinamik dengan dosis harian setiap obat. Namun, semua penelitian hingga saat ini menggunakan terapi bifosfonat oral mingguan atau bulanan secara berkala bergantung pada penanda pengganti, seperti penanda biokimia dari resorpsi tulang atau perubahan BMD yang diukur oleh DXA, daripada hasil fraktur primer, untuk menentukan kemanjuran. Sebaliknya, percobaan BONE, di mana ibandronat oral diberikan setiap hari untuk dosis 12 setiap 3 bulan, memang mengurangi patah tulang belakang dengan dosis intermiten, 30 meskipun rejimen dosis ini tidak disetujui oleh FDA untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause. Meskipun demikian, terapi mingguan atau bulanan intermiten diyakini setara secara biologis untuk pencegahan fraktur dan telah menjadi standar perawatan.

Baru-baru ini, baik ibandronate dan asam zoledronic telah disetujui untuk pemberian IV untuk mengobati osteoporosis pascamenopause. Sedangkan ibandronate disetujui untuk administrasi triwulan, asam zoledronic disetujui untuk administrasi sekali setahun. Selama 3-tahun Hasil Kesehatan dan Mengurangi Kejadian dengan Zoledronic Acid Sekali Tahunan (HORIZON) masa studi, administrasi IV tahunan asam zoledronic menyebabkan penurunan yang signifikan dalam vertebral (pengurangan 70%), hip (pengurangan 41%), dan nonvertebral (25 % pengurangan) fraktur, dengan peningkatan yang signifikan dalam BMD di leher lumbar, hip, dan femoral.14 Selain itu, pemberian asam zoledronic IV dalam 90 hari perbaikan fraktur panggul bedah dan setiap tahun setelahnya baru-baru ini ditunjukkan untuk mengurangi insidensi dari setiap fraktur klinis baru dengan 35% dan dikaitkan dengan pengurangan 28% dalam mortalitas.38 Selanjutnya, pada pasien yang telah diobati dengan alendronat mingguan untuk setidaknya 1 tahun, beralih ke asam zoledronat tahunan tidak kalah dengan kelanjutan alendronat, tetapi administrasi tahunan lebih disukai oleh pasien. 39 Apakah persiapan IV akan menjadi formulasi bifosfonat yang lebih disukai untuk manajemen osteoporosis pascamenopause atau fraktur panggul tidak diketahui. Meskipun demikian, jelas bahwa pemberian bifosfonat IV sangat berguna jika kepatuhan atau toleransi gastrointestinal merupakan penghalang terapi oral atau jika pasien lebih menyukai kenyamanan relatif dari terapi bifosfonat IV.

Akhirnya, beberapa penelitian telah memfokuskan pada waktu optimal terapi bifosfonat untuk manajemen osteoporosis dalam hubungannya dengan agen farmakologis lainnya dengan aktivitas skeletal. Meskipun menggabungkan bifosfonat dengan salah satu estrogen atau raloxifene modulator reseptor estrogen selektif mengarah ke peningkatan BMD yang sedikit lebih besar daripada pengobatan dengan bifosfonat saja, tidak ada data uji klinis yang baik pada tingkat patah tulang yang mendukung penggunaan rutin kombinasi ini. 40,41 Studi lain telah mengevaluasi pasien yang menerima rekombinan 1-84 human parathyroid hormone (PTH) panjang atau fragmen PTH 1 โ€“ 34 (teriparatide) .42 โ€“ 44 Secara umum, pengobatan bifosfonat sebelumnya tampaknya menumpulkan respon skelet anabolik PTH yang diinduksi, seperti juga seiring pengobatan menggunakan bifosfonat dan PTH atau teriparatide.45,46 Efek anabolik skeletal yang paling kuat terlihat pada pasien yang menerima pengobatan PTH awal dan kemudian dipelihara dengan terapi bifosfonat.35,47,48

Osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid dan Transplantasi

Sedangkan bifosfonat telah menjadi pilihan terapi utama untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause, sedikit yang mengakui bahwa terapi glukokortikoid mengarah pada keropos tulang. Sebuah penelitian baru menemukan bahwa kebanyakan pasien yang menerima terapi glukokortikoid jangka panjang tidak menerima penilaian BMD biasa atau resep untuk pengobatan apa pun untuk penatalaksanaan osteoporosis.49 Sejumlah uji klinis sekarang telah menetapkan bahwa bifosfonat sangat efektif dalam membatasi kehilangan tulang pada pasien yang menerima glukokortikoid atau transplantasi. . Penelitian terbaru menunjukkan bahwa, pada pasien yang menerima dosis harian setidaknya 7.5 mg prednison, alendronat mencegah kehilangan tulang secara lebih efektif dibandingkan dengan alfakalsidol. D3 analog. 50 Selanjutnya, pada pasien dengan glukokortikoid yang berisiko tinggi mengalami fraktur, termasuk dengan riwayat patah tulang, mereka dengan rheumatoid arthritis, atau mereka yang menerima dosis tinggi glukokortikoid, terapi bifosfonat efektif biaya.51

Dengan demikian, risedronate telah disetujui di Amerika Serikat untuk pencegahan dan pengobatan GIO dan alendronate untuk pengobatan GIO. Keduanya lebih efektif ketika asupan kalsium dan asupan vitamin D memadai. Selain itu, pengobatan IV dengan pamidronate atau ibandronate telah ditunjukkan untuk membatasi kehilangan skeletal dari terapi glukokortikoid, 52,53 walaupun belum disetujui untuk indikasi ini. Khususnya, beberapa penelitian telah mendokumentasikan bahwa baik terapi bifosfonat oral dan IV mampu membatasi kehilangan tulang yang sering terjadi dengan organ54-58 padat atau transplantasi sumsum tulang.59 โ€“ 62

Akhirnya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien dengan GIO yang diobati dengan teriparatide mengalami peningkatan yang lebih besar pada tulang belakang lumbal BMD dan lebih sedikit fraktur vertebral baru daripada pasien yang menerima alendronat setiap hari selama bulan 18.63 Apakah teriparatide harus menggantikan terapi bifosfonat sebagai pengobatan pilihan untuk pasien dengan osteoporosis mapan yang menerima terapi glukokortikoid jangka panjang masih belum diketahui.

Immobility-Induced Osteoporosis dan Penyebab Tulang Remut Akut Lainnya

Pasien yang belum diimobilisasi, seperti mereka dengan cedera tulang belakang atau kejadian serebrovaskular baru-baru ini, mengalami kehilangan tulang yang cepat, yang menyebabkan peningkatan risiko fraktur, hiperkalsemia, dan sering nefrolitiasis. Baik terapi 64 dan IV (pamidronat) 65 bifosfonat oral (alendronat) telah ditunjukkan untuk mengurangi kehilangan tulang dan mengurangi penanda biokimia dari resorpsi tulang. Namun, jumlah uji klinis yang dilakukan menggunakan kedua obat ini tetap kecil. Dengan demikian, insiden fraktur, tingkat nefrolitiasis, dan keamanan jangka panjang tetap harus ditentukan.

Tidak seperti keropos tulang umum yang terjadi setelah imobilisasi, kehilangan tulang periprostetik akut lokal dengan pelonggaran implant terkait adalah komplikasi yang sering terjadi pada pasien yang menjalani artroplasti panggul total panggul. Baik alendronate66 dan risedronate67 mengurangi hilangnya tulang periprostetik akut pada femur proksimal, meskipun efek jangka panjang dari pengobatan bifosfonat pada pemeliharaan integritas implan belum pernah dilaporkan.

Paget Penyakit Tulang

Sedangkan osteoporosis pascamenopause dikarakterisasi oleh kehilangan tulang menyeluruh dari peningkatan aktivitas osteoklas, penyakit tulang Paget melibatkan 1 atau lebih banyak area remodeling tulang yang tidak teratur, di mana percepatan penyerapan tulang bermediasikan osteoklas diikuti oleh deposisi tulang osteoblas-dimediasi yang tidak sempurna. 68 Campuran yang dihasilkan dari anyaman yang dibentuk dengan buruk dan tulang pipih sering mengakibatkan rasa sakit, patah tulang, dan cacat serius, termasuk membungkuk tulang panjang menahan beban, pembesaran tengkorak, atau banyak kelainan bentuk tulang lainnya. Sebagai landasan terapi untuk penyakit Paget tulang, bifosfonat sangat menekan peningkatan resorpsi tulang yang mendasari penyakit, umumnya mengarah ke normalisasi kadar alkalin fosfatase serum yang digunakan untuk memantau aktivitas penyakit. Oral (alendronate69 dan risedronate70) dan IV (pamidronate71 dan bisfosfonat zoledronic acid72) baru-baru ini disetujui oleh FDA untuk pengobatan penyakit tulang Paget dan sebagian besar telah menggantikan terapi yang disetujui FDA sebelumnya (tidakBifosfonat dan kalsitonin mengandung-nitrogen) karena kemampuan mereka untuk menekan aktivitas osteoklas lebih tinggi.

Bifosfonat dalam Keganasan

Banyak kanker adalah osteotropik dan baik bermetastasis ke tulang (termasuk tetapi tidak terbatas pada keganasan primer dari payudara, prostat, paru-paru, atau ginjal) atau tumbuh terutama di dalam sumsum tulang (multiple myeloma), di mana pertumbuhan ini sering menyebabkan hiperkalsemia, berat nyeri tulang, kerusakan skeletal, dan fraktur patologis. Memang, rangka adalah tempat paling umum dari penyakit metastatik, dan 90% atau lebih dari pasien dengan kanker stadium lanjut mengembangkan lesi skelet. 73

Kanker payudara

Untuk pasien dengan kanker payudara bermetastasis ke tulang, perawatan dengan persiapan IV pamidronat, 74 โ€“ 76 zoledronik asam, 77,78 dan ibandronate79 telah terbukti secara substansial meredakan nyeri skelet dan mengurangi komplikasi skeletal. Bifosfonat yang mengandung nitrogen oral, hanya ibandronat (diberikan dalam dosis harian 50 mg) telah efektif dalam mengurangi nyeri tulang dan membatasi komplikasi skeletal kanker payudara.80,81

Apakah penggunaan bifosfonat memiliki peran tambahan dalam pengobatan wanita dengan kanker payudara tetapi tidak ada bukti metastasis tulang saat ini tidak diketahui tetapi disarankan oleh temuan provokatif bahwa wanita dengan kanker payudara yang dapat dioperasi secara klinis terbatas yang menerima clodronate untuk 2 tahun memiliki penurunan yang signifikan secara statistik dalam perkembangan metastasis tulang saat menerima terapi bifosfonat, serta penurunan mortalitas secara keseluruhan ketika mereka ditindaklanjuti untuk 6 tahun. 82 Meskipun terapi bifosfonat untuk wanita yang menerima pengobatan hormonal kanker payudara telah menerima kurang perhatian, peran penting dari membatasi perputaran tulang ke menjaga integritas tulang (terutama di kalangan wanita premenopause yang mengalami defisiensi estrogen farmakologi) baru-baru ini dihargai. 83 Strategi pengelolaan bifosfonat optimal yang sesuai dengan berbagai regimen ablasi farmakologi ovarium yang tersedia masih harus ditentukan, meskipun zol asam edronic (4 mg IV diberikan setiap bulan 6) 84 baru-baru ini telah ditunjukkan untuk mencegah kehilangan tulang pada wanita premenopause yang menerima terapi berbasis endokrin untuk kanker payudara yang peka hormon. Demikian pula, pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara yang bergantung pada hormon awal, risedronat oral mingguan baru-baru ini ditunjukkan untuk mencegah kehilangan tulang pada mereka yang menerima terapi inhibitor aromatase.85

Kanker prostat

Kanker payudara ditandai oleh lesi osteolitik, tetapi metastasis tulang dari kanker prostat telah digambarkan sebagai osteoblastik. Peran peningkatan resorpsi tulang pada kanker prostat metastasis baru-baru ini telah diketahui. 86 Di antara bifosfonat, hanya asam zoledronat yang telah terbukti dapat mengurangi tulang. terkait tulang peristiwa pada pria dengan kanker prostat hormon-refrakter, 87,88 dengan pengurangan risiko absolut 11% pada 2 tahun dibandingkan dengan plasebo.

Seperti halnya wanita yang menjalani ablasi hormonal kimia, pria dengan kanker prostat yang responsif hormon yang menerima terapi androgen-deprivasi dapat mengambil manfaat dari penggunaan bifosfonat yang bijaksana. Sedangkan terapi pamidronate IV mencegah keropos tulang pada pinggul dan tulang belakang pada pria dengan kanker prostat nonmetastatik yang menerima terapi hormon agonis gonadotropin, 89 dosis tahunan tunggal asam zoledronat IV baru-baru ini menunjukkan peningkatan pada tulang belakang dan pinggul. BMD (bukan penurunan yang terlihat pada pasien yang menerima plasebo). Hasil ini menunjukkan bahwa pengobatan bifosfonat IV tahunan dapat menjadi tambahan yang berguna untuk mempertahankan integritas tulang pada pria yang terserap androgen dan mirip dengan hasil yang diperoleh dengan jadwal pemberian dosis yang lebih sering.90 Oral risedronat pada dosis harian 91 mg juga baru-baru ini telah ditunjukkan. untuk mencegah kehilangan BMD di pinggul dan dikaitkan dengan peningkatan 2.5% di tulang belakang lumbar .4.9

Multiple Myeloma

Pada multiple myeloma, proliferasi klonal sel-sel plasma maligna dalam rongga sumsum tulang menghasilkan osteolisis dan kerusakan skeletal, menyumbang banyak morbiditas yang terkait dengan penyakit. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa asam pamidronat dan zoledronat memiliki peran paliatif penting dalam mengurangi kejadian hiperkalsemia dan skeletal. terkait tulang peristiwa yang terkait dengan myeloma, 93 โ€“ 95 menempatkan bifosfonat IV di pusat terapi saat ini untuk mencegah dan mengobati penyakit tulang terkait myeloma. Saat ini, tidak ada data yang mendukung terapi bifosfonat untuk pasien dengan myeloma yang membara, myeloma tanpa penyakit tulang terkait, atau gammopathy monoklonal dengan signifikansi yang tidak dapat ditentukan, juga terapi bifosfonat oral yang direkomendasikan untuk manajemen penyakit skeletal myeloma-associated.

Mengingat bahwa pasien dengan multiple myeloma memiliki insiden ONJ tertinggi di antara semua pasien onkologi yang menerima terapi bifosfonat, pilihan bifosfonat, dosis, dan durasi terapi telah menjadi fokus perdebatan yang cukup besar, yang terakumulasi dalam pedoman praktik klinis dari American Society of Clinical. Oncology96 dan, baru-baru ini, sebuah pernyataan konsensus dari Mayo Clinic Myeloma Group97 atas dasar tinjauan komprehensif dari literatur yang sedang berkembang. Dalam pernyataan konsensus Mayo, infus bulanan pamidronate (karena risiko yang lebih tinggi dari ONJ pada pasien yang menerima asam zoledronic) lebih disukai, dengan penghentian setelah 2 tahun jika pasien mencapai remisi dan tidak memerlukan perawatan mieloma lebih lanjut. Jika perawatan aktif masih diperlukan, pamidronate dapat dilanjutkan dengan jadwal yang dikurangi setiap bulan 3. Meskipun Kelompok Kerja Internasional Myeloma umumnya setuju dengan pernyataan konsensus Mayo, kelompok tersebut menyarankan bahwa terapi pamidronat dapat dihentikan setelah pasien berada dalam remisi klinis 1 tahun dan bahwa pengurangan jadwal pemberian dosis tidak diindikasikan. 98 Jadi, meskipun bifosfonat tetap merupakan Aspek penting dari pendekatan farmakologis untuk penyakit tulang myeloma, pertanyaan mengenai penggunaan optimalnya tetap.

Keganasan lainnya

Penggunaan bifosfonat pada keganasan lain yang kurang sering metastasis ke tulang, seperti karsinoma sel ginjal, telah terbukti menunda timbulnya dan perkembangan skeletal penyakit, 99 menunjukkan bahwa pasien dengan kondisi klinis yang kurang umum diyakini mempengaruhi kerangka dapat juga mendapat manfaat dari terapi bifosfonat. Saat ini, dukungan data terbatas rutin penggunaan terapi bifosfonat untuk keganasan lainnya.

Terapi Bisphosphonate untuk Anak-Anak

Meskipun bifosfonat telah digunakan paling luas pada orang dewasa, selama dekade terakhir mereka telah menjadi andalan terapi untuk OI, gangguan rangka yang diwariskan ditandai dengan berkurangnya massa tulang secara substansial dan kerapuhan yang parah, biasanya dihasilkan dari mutasi pada gen untuk kolagen tipe I. Rejimen yang dikembangkan oleh Glorieux100 dari siklik IV pamidronate (diberikan dalam siklus 3-hari setiap 2 hingga 4 bulan dengan dosis tahunan 9 mg / kg) telah digunakan paling berhasil, yang mengarah ke peningkatan 88% dalam ketebalan kortikal, 46% peningkatan volume tulang trabecular, 101 dan peningkatan substansial dalam status fungsional. Baru-baru ini, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa alendronat oral juga dapat menyebabkan peningkatan substansial pada BMD dan dapat membatasi fraktur pada OI yang menyerang anak-anak. 102 โ€“ 104 Meskipun mekanisme yang tepat dimana bifosfonat membatasi fraktur pada OI tidak diketahui, analisis histomorfometri dari spesimen biopsi tulang. dari pasien dengan OI menunjukkan peningkatan laju bone turnover yang dihasilkan dari peningkatan osteoklas relatif terhadap aktivitas osteoblas, yang menyebabkan hilangnya tulang secara keseluruhan dengan setiap siklus remodeling. 105 Dengan secara khusus menghambat penyerapan tulang bermediasi osteoklas, bifosfonat diduga memungkinkan osteoblas tulang pembentuk lebih banyak waktu untuk mempromosikan pembentukan tulang, meskipun dalam pengaturan matriks kolagen yang abnormal. Memang, analisis histomorfometri dari spesimen biopsi iliac crest dari pasien dengan OI yang telah menerima terapi pamidronate menunjukkan peningkatan ketebalan kortikal dan jumlah trabekula tetapi tidak ada peningkatan ketebalan trabekuler.101,106

Meskipun pengobatan bifosfonat sudah terbukti untuk OI pada anak-anak, data terbatas pada efikasi dan risiko bahaya ketika bifosfonat digunakan pada anak-anak dengan osteoporosis sekunder akibat penyakit kronis (seperti fibrosis kistik, artritis rematik juvenil, atau anoreksia nervosa) atau pada mereka yang mengalami luka bakar serius. Tinjauan sistematis terapi bifosfonat baru-baru ini untuk anak-anak dan remaja dengan osteoporosis sekunder menyimpulkan bahwa terlalu sedikit bukti yang tersedia untuk mendukung bifosfonat sebagai terapi standar, meskipun pengobatan untuk periode 3 tahun atau kurang tampaknya ditoleransi dengan baik. 107 Dibutuhkan penelitian yang baik untuk mengembangkan pedoman yang jelas untuk mendiagnosis dan mengobati semua bentuk osteoporosis pada anak-anak. 108

Akhirnya, mengingat paruh panjang bifosfonat dan bukti bahwa pamidronat dapat ditemukan dalam spesimen urin hingga 8 tahun setelah pemberian, perawatan 109 dibenarkan ketika mempertimbangkan pengobatan bifosfonat baik untuk remaja atau gadis muda yang akan mencapai kematangan reproduksi dalam satu dekade pengobatan. Saat ini, hanya terbatas, data anekdotal telah menilai keamanan pamidronate110 jangka panjang atau pengobatan bifosfonat lainnya selama perkembangan janin.

Dr Jimenez White Coat

Bifosfonat dalam praktek klinis digunakan untuk mengobati osteoporosis, penyakit Paget pada tulang, metastasis tulang, multiple myeloma, dan masalah kesehatan lainnya dengan tulang yang rapuh. Meskipun bifosfonat direkomendasikan sebagai salah satu pengobatan lini pertama untuk osteoporosis pasca-menopause, studi penelitian sebelumnya telah membahas efek merugikan dari kelas obat / obat ini. Sangat penting bagi pasien untuk berbicara dengan profesional kesehatan mereka mengenai pilihan perawatan untuk cedera dan / atau kondisi mereka.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Kekhawatiran Klinis Terkait dengan Terapi Bisphosphonate

Osteonekrosis rahang

Di antara potensi efek samping klinis yang terkait dengan penggunaan bifosfonat, tidak ada yang menerima perhatian lebih besar daripada ONJ. Seperti yang ditinjau oleh Woo et al, 111 hampir semua kasus ONJ (94%) telah dijelaskan pada pasien yang menerima bifosfonat IV dosis tinggi (terutama asam zoledronat dan pamidronat) untuk kondisi onkologi. Prevalensi in pasien dengan myeloma berkisar dari 7% hingga 10%, sedangkan hingga 4% pasien dengan kanker payudara berkembang ONJ.111,112 Baru-baru ini, bagaimanapun, pengurangan jadwal pemberian dosis pada pasien dengan myeloma, di mana IV bifosfonat diberikan bulanan untuk 1 tahun dan kemudian setiap bulan 3 sesudahnya, terbukti menurunkan kejadian ONJ dibandingkan dengan infus bifosfonat bulanan.113

Sedangkan kejadian ONJ diperkirakan 1 untuk 10 per pasien onkologi 100, risiko ONJ tampaknya secara substansial lebih rendah di antara pasien yang menerima terapi bifosfonat oral untuk osteoporosis, dengan perkiraan kejadian sekitar 1 di 10,000 ke 1 pada pasien 100,000 tahun, meskipun perkiraan ini didasarkan pada data yang tidak lengkap.114 Faktor risiko terkait tampak seperti kebersihan mulut yang buruk, riwayat prosedur gigi atau penggunaan gigi tiruan, dan paparan yang terlalu lama terhadap dosis bifosfonat IV yang tinggi.115,116 Apakah kemoterapi bersamaan atau penggunaan glukokortikoid mengarah ke peningkatan risiko ONJ tidak diketahui. 117 Setelah terbentuk, perawatan ONJ sebagian besar mendukung, dengan bilasan oral antiseptik, antibiotik, dan debridemen bedah terbatas yang diperlukan untuk penyembuhan dalam banyak kasus. 118 Meskipun pedoman berbasis bukti saat ini belum didirikan untuk setiap keganasan tunggal atau bifosfonat, perhatian seksama untuk kebersihan gigi termasuk cav oral Pemeriksaan itik untuk masalah gigi yang aktif atau diantisipasi, baik sebelum inisiasi bifosfonat dan selama perawatan, kemungkinan menjadi yang terpenting.

Meskipun penggunaan bifosfonat dan pengembangan ONJ telah dikaitkan sementara, hubungan kausal belum teridentifikasi. Dengan demikian, meskipun literatur ilmiah yang berkembang yang telah berkembang sejak hubungan antara terapi bifosfonat dan ONJ pertama kali dilaporkan di 2003,119, banyak pertanyaan mendasar tetap tidak terjawab. Sebagai langkah pertama dalam proses ini, gugus tugas yang diselenggarakan oleh American Society for Bone and Mineral Research baru-baru ini memberikan definisi standar ONJ sebagai kehadiran tulang yang terbuka di wilayah maksilofasial yang tidak sembuh dalam waktu 8 minggu setelah diidentifikasi oleh kesehatan. care professional.114 Mengingat kurangnya informasi saat ini mengenai kejadian yang sebenarnya, faktor risiko, dan pendekatan klinis untuk pencegahan dan pengobatan, studi dasar dan hewan praklinis, serta uji klinis yang dirancang dengan baik, diperlukan untuk mengidentifikasi pasien dengan peningkatan risiko perkembangan ONJ dan lebih memahami hubungan antara terapi bifosfonat dan ONJ.

atrial fibrilasi

Selain kekhawatiran untuk ONJ, kekhawatiran lain dengan terapi bifosfonat, yang baru-baru ini terungkap, adalah fibrilasi atrium. Dalam HORIZON Pivotal Fracture Trial, di mana pasien diobati setiap tahun dengan IV zoledronic acid, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam insiden fibrilasi atrium yang serius (didefinisikan sebagai kejadian yang mengakibatkan rawat inap atau cacat atau dinilai mengancam jiwa) dicatat.14 Etiologi kelainan elektrofisiologi ini tidak diketahui. Apakah persiapan bifosfonat lain terkait dengan peningkatan tingkat fibrilasi atrium saat ini tidak diketahui, tetapi analisis data post hoc terbaru dari Fracture Intervention Trials120 penting dan dari studi kontrol kasus berbasis populasi besar 121 menunjukkan korelasi antara pemberian alendronat dan sedikit peningkatan kejadian fibrilasi atrium, meskipun studi kasus-kontrol berbasis populasi yang lebih besar tidak menunjukkan bukti peningkatan risiko fibrilasi atrium atau flutter dengan penggunaan alendronat.122 Sampai saat ini, kekhawatiran untuk fibrilasi atrium tidak tampak meluas ke pasien yang menerima risedronat, 123 juga tidak ada peningkatan fibrilasi atrial yang terlihat pada HORIZON Recurrent Fracture Trial, di mana pasien menerima IV zoledronic acid setelah patah tulang pinggul. 38 Jelas, lebih banyak penelitian yang meneliti hubungan potensial antara penggunaan bifosfonat dan fibrilasi atrium dibenarkan, seperti juga diskusi terfokus. antara dokter dan pasien ei ada saat ini dikelola dengan atau mempertimbangkan untuk memulai pengobatan bifosfonat.

Oversuppression of Bone Turnover

Karena bifosfonat menghambat aktivitas osteoklas, ada beberapa kekhawatiran bahwa pengobatan bifosfonat yang berkepanjangan menyebabkan โ€œtulang bekuโ€, ditandai dengan penekanan berlebihan pada remodeling tulang, gangguan kemampuan untuk memperbaiki mikrofraktur skeletal, dan peningkatan kerapuhan tulang. Meskipun peningkatan tingkat microfractures telah ditemukan pada anjing yang diobati dengan bifosfonat dosis tinggi, 124 temuan ini tampaknya tidak umum di antara wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang diobati dengan terapi bifosfonat oral atau IV, 22,125 meskipun kasus terisolasi dari turnover tulang yang sangat ditekan dan fraktur terkait telah dilaporkan. Namun, durasi optimal terapi bifosfonat untuk osteoporosis pascamenopause, dan hampir semua kondisi lain yang menggunakan bifosfonat, masih belum jelas.

Hipokalsemia

Hipokalsemia setelah pemberian bifosfonat paling sering mengikuti infus IV dan dapat terjadi pada pasien dengan tingkat resorpsi tulang bermediasikan osteoklas yang tinggi (seperti pada pasien dengan penyakit Paget tulang 128 atau beban tumor skeletal besar129), hipoparatiroidisme yang sebelumnya tidak dikenali, gangguan fungsi ginjal 130 , atau hypovitaminosis D sebelum pengobatan. 131 Treatment sangat mendukung, dengan suplemen kalsium dan vitamin D yang sesuai.

Respon Inflamasi Akut

Sekitar 10% untuk 30% pasien yang menerima infus bisphosphonate nitrogen pertama mereka akan mengalami reaksi fase akut, paling sering ditandai dengan demam sesekali dengan myalgia terkait, arthralgia, sakit kepala, dan gejala mirip influenza. Tingkat ini menurun lebih dari setengah dengan setiap infus berikutnya, sehingga tingkat 2.8% ditemukan setelah infus ketiga dalam percobaan HORIZON. 14 Respon fase akut diyakini sebagai hasil dari produksi sitokin proinflamasi oleh darah perifer. sel.132 Pretreatment dengan antagonis reseptor histamin atau antipiretik dapat mengurangi insidensi dan keparahan gejala di antara pasien yang rentan. Kadang kortikosteroid bermanfaat.

Efek merugikan yang relatif jarang dari terapi bifosfonat yang harus disadari oleh dokter adalah peradangan mata (konjungtivitis, uveitis, episkleritis, dan skleritis). Komplikasi ini telah ditemukan terjadi dengan terapi bifosfonat oral dan IV. Dalam penelitian retrospektif terbesar hingga saat ini, kejadian sekitar 0.1% ditemukan pada pasien yang diobati dengan risedronat oral. 133 Untungnya, gejala okular biasanya menghilang dalam beberapa minggu setelah penghentian bifosfonat.

Nyeri Muskuloskeletal Berat

Meskipun semua persiapan bifosfonat oral dan IV mencatat nyeri muskuloskeletal sebagai efek samping yang potensial dalam informasi peresepan mereka, FDA AS baru-baru ini mengeluarkan peringatan yang menyoroti kemungkinan nyeri muskuloskeletal yang parah dan melumpuhkan yang dapat terjadi setiap saat setelah memulai terapi bifosfonat.134 Ini nyeri muskuloskeletal berat berbeda dari respon fase akut yang dijelaskan sebelumnya. Kurang dari 120 kasus telah dilaporkan oleh 2002 akhir untuk alendronate dan mid-2003 untuk risedronate secara total.135 Pada saat ini, kedua faktor risiko dan kejadian efek buruk ini tidak diketahui.

Potensi Komplikasi Lain Terapi Bisfosfonat

Komplikasi lain yang terkait dengan penggunaan terapi bifosfonat oral dan IV sangat dikenal. Iritasi esofagus dan erosi dapat terjadi dengan terapi bifosfonat oral, terutama pada pasien dengan penyakit gastroesophageal reflux atau striktur esofagus. Perawatan ketat dari postur tegak untuk 30 hingga 60 menit setelah konsumsi dengan segelas penuh air, tergantung pada bifosfonat oral, dan penggunaan preparat mingguan daripada harian keduanya kemungkinan untuk membatasi risiko efek samping. Untuk pasien yang tidak dapat mentolerir bifosfonat oral, persiapan IV (seperti yang disebutkan sebelumnya) sekarang disetujui oleh FDA dan tidak terkait dengan iritasi gastroesophageal.

Dosis bifosfonat dan tingkat infus harus disesuaikan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat. Jika digunakan pada pasien dengan nilai bersihan creatine lebih rendah dari 30 mL / menit, bifosfonat harus digunakan dengan hati-hati. Khususnya pada pasien yang menerima persiapan IV, bifosfonat dapat menyebabkan kerusakan fungsi ginjal yang cepat, 136,137 kemungkinan karena akumulasi lokal mereka di ginjal. Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal yang menerima terapi bifosfonat IV, fungsi ginjal baik sebelum dan sesudah pemberian obat harus ditentukan. Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang, bifosfonat oral jarang menyebabkan kerusakan fungsi ginjal lebih lanjut, mungkin karena penyerapannya yang buruk di saluran pencernaan dan dengan demikian terbatasnya bioavailabilitas jangka pendek.

Pertanyaan yang Belum Terpecahkan

Bifosfonat telah dan terus digunakan untuk kondisi lain tanpa indikasi yang disetujui FDA untuk terapi. Sebagaimana dicatat, ini termasuk berbagai populasi pediatrik dengan massa tulang rendah, fraktur insiden, dan imobilitas berkepanjangan. Banyak wanita premenopause yang sehat dengan osteopenia radiografi atau osteoporosis tanpa patah tulang dan wanita pascamenopause dengan osteopenia tetapi tanpa patah tulang sekarang menerima terapi bifosfonat. Sampai penelitian lebih lanjut membahas pertanyaan-pertanyaan klinis yang penting ini, penting untuk memberi tahu pasien tersebut bahwa saat ini kami tidak memiliki cukup data dari uji klinis terkontrol untuk menentukan manfaat atau risiko yang diasumsikan dengan intervensi farmakologis ini.

Peran Kalsium dan Vitamin D

Meskipun niat baik banyak praktisi untuk membatasi patah tulang pada pasien mereka dengan melembagakan terapi bifosfonat, pentingnya memastikan asupan vitamin D dan kalsium yang cukup baik sebelum dan setelah memulai terapi bifosfat sering diabaikan. Hypovitaminosis D adalah umum di antara banyak populasi pasien yang juga diresepkan terapi bifosfonat dan sangat umum di antara pasien lanjut usia yang sering memiliki paparan sinar matahari terbatas, mengurangi asupan makanan, atau beberapa gangguan ginjal. Kekurangan vitamin D atau defisiensi ini membatasi penyerapan kalsium pada makanan, yang menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder dan kehilangan kalsium skeletal untuk mempertahankan normocalcemia. Dengan demikian, di antara wanita lansia dengan osteoporosis, kegigihan hiperparatiroidisme sekunder menumpulkan peningkatan BMD pada tulang belakang lumbar sebagai respons terhadap alendronat mingguan. 138 Meskipun saat ini data yang tersedia tidak memberikan konsensus pada tingkat serum 25-hydroxyvitamin D yang optimal, tingkat 30 ng / mL (75 nmol / L) atau lebih umumnya dianggap memadai; keracunan vitamin D hanya terjadi ketika tingkatnya lebih tinggi daripada 150 ng / mL (374 nmol / L) .139 Untuk tinjauan yang lebih lengkap tentang peran vitamin D dalam pemeliharaan kesehatan skeletal dan untuk rekomendasi penggantian vitamin D, silakan merujuk ke ulasan terbaru yang sangat baik oleh Holick.139

Meskipun pedoman untuk pemeliharaan kadar vitamin D optimal telah berubah secara substansial karena kami menghargai bahwa kekurangan vitamin D dan kekurangan mempengaruhi proporsi populasi yang jauh lebih besar daripada yang diakui sebelumnya, rekomendasi untuk asupan kalsium yang optimal telah dimodifikasi hanya sedikit karena ditangani oleh ahli panel diselenggarakan oleh National Institutes of Health di 1994.140 Panel menyimpulkan bahwa asupan kalsium yang optimal diperkirakan 1000 mg / d untuk kedua wanita premenopause dan pascamenopause yang menerima terapi pengganti estrogen dan 1500 mg / d untuk wanita pascamenopause yang tidak menerima estrogen. Pria yang lebih muda dari 65 tahun diperkirakan membutuhkan 1000 mg / d kalsium dan pria yang lebih tua dari 65 tahun untuk membutuhkan 1500 mg / d.140 Rekomendasi terbaru dari National Osteoporosis Foundation telah menyarankan asupan kalsium 1000 mg / d untuk kedua pria dan wanita yang lebih muda dari 50 tahun, dengan peningkatan ke 1200 mg / d dari usia 50 tahun ke atas.141 Rekomendasi ini konsisten dengan yang dari Badan Makanan dan Gizi dari Institute of Medicine.142 Rekomendasi lebih lanjut untuk asupan kalsium pada anak-anak rinci dalam pedoman National Institutes of Health dan Institute of Medicine.140,142

Kesimpulan

Sejak pengenalan mereka ke praktik klinis, bifosfonat telah mengubah perawatan klinis dari susunan gangguan skelet yang ditandai oleh resorpsi tulang bermediasi osteoklas yang berlebihan. Oleh karena itu, penggunaan bifosfonat yang terinformasi dan bijaksana memberikan manfaat klinis yang jelas untuk pasien yang dipilih secara hati-hati melebihi risiko yang terkait dengan penggunaan bifosfonat. Pemeliharaan asupan kalsium dan vitamin D yang adekuat sangat penting untuk semua pasien yang menerima terapi bifosfonat.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada James M. Peterson untuk bantuan dengan angka-angka.

Persiapan artikel ini didukung oleh Penghargaan Pengembangan Karier Mayo untuk Dr Drake.

Dr Khosla telah menerima dukungan penelitian dari Procter & Gamble dan telah melayani di dewan penasehat untuk Novartis.

Glosarium

  • ATP - adenosin trifosfat
  • BMD - kepadatan mineral tulang
  • DXA - penyerap sinar-x energi ganda
  • FDA - Administrasi Makanan dan Obat-obatan
  • GIO - osteoporosis yang diinduksi oleh glukokortikoid
  • HORIZON - Hasil Kesehatan dan Mengurangi Kejadian dengan Zoledronic Acid Sekali Tahunan
  • IV - intravena
  • OI - osteogenesis imperfecta
  • ONJ - osteonekrosis rahang
  • PPi - pirofosfat anorganik
  • PTH - hormon paratiroid
  • WHI - Inisiatif Kesehatan Wanita

Catatan kaki

Cetak ulang individu dari artikel ini tidak tersedia.

Menurut artikel di atas, meskipun pemanfaatan bifosfonat dalam praktek klinis menyediakan profesional perawatan kesehatan dengan pilihan pengobatan baru untuk gangguan skeletal, studi penelitian lebih lanjut masih diperlukan. Informasi yang direferensikan dari Pusat Nasional Informasi Bioteknologi (NCBI). Ruang lingkup informasi kami terbatas pada chiropraktik serta cedera dan kondisi tulang belakang. Untuk mendiskusikan materi pelajaran, silakan bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

1. Russell RG. Bifosfonat: dari bangku ke samping tempat tidur. Ann NY Acad Sci. 2006; 1068: 367 โ€“ 401. [PubMed]
2. Fleisch H, Russell RG, Straumann F. Efek pirofosfat pada hidroksiapatit dan implikasinya dalam homeostasis kalsium. Alam. 1966; 212 (5065): 901 โ€“ 903. [PubMed]
3. Russell RG, Muhlbauer RC, Bisaz S, Williams DA, Fleisch H. Pengaruh pirofosfat, fosfat kental, fosfonat dan senyawa fosfat lainnya pada pembubaran hidroksiapatit in vitro dan pada resorpsi tulang yang diinduksi oleh hormon paratiroid dalam kultur jaringan dan pada tikus tyroparathyroidectomised . Calcif Tissue Res. 1970; 6 (3): 183 โ€“ 196. [PubMed]
4. Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. Pencegahan osteosit dan osteoblas apoptosis oleh bifosfonat dan kalsitonin. J Clin Invest. 1999; 104 (10): 1363 โ€“ 1374. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
5. Plotkin LI, Aguirre JI, Kousteni S, Manolagas SC, Bellido T. Bifosfonat dan estrogen menghambat apoptosis osteosit melalui mekanisme molekuler yang berbeda di bagian hilir aktivasi kinase sinyal-diatur ekstraseluler. J Biol Chem. 2005 Feb 25; 280: 7317 โ€“ 7325. Epub 2004 Dec 6. [PubMed]
6. Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, dkk. Hubungan struktur-aktivitas untuk menghambat sintase farnesyl diphosphate in vitro dan penghambatan resorpsi tulang in vivo oleh bifosfonat yang mengandung nitrogen. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296 (2): 235 โ€“ 242. [PubMed]
7. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE, dkk. Mekanisme molekuler bifosfonat mengandung nitrogen sebagai obat antiosteoporosis. Proc Natl Acad Sci US A. 2006 Mei 16; 103 (20): 7829 โ€“ 7834. Epub 2006 Mei 9. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
8. Hall A. Rho GTPases dan aktin sitoskeleton. Ilmu. 1998; 279 (5350): 509 โ€“ 514. [PubMed]
9. Luckman SP, Hughes DE, Coxon FP, Graham R, Russell G, Rogers MJ. Bifosfonat mengandung nitrogen menghambat jalur mevalonat dan mencegah prenilasi pasca-translasi protein pengikat GTP, termasuk Ras. J Bone Miner Res. 1998; 13 (4): 581 โ€“ 589. [PubMed]
10. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone GIII, dkk. Alendronate Kelompok Studi Sekali Mingguan. Hasil dua tahun administrasi sekali seminggu dari alendronat 70 mg untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause. J Bone Miner Res. 2002; 17 (11): 1988 โ€“ 1996. [PubMed]
11. Brown JP, Kendler DL, McClung MR, dkk. Efikasi dan tolerabilitas risedronat seminggu sekali untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause. Calcif Tissue Int. 2002 Agustus; 71 (2): 103 โ€“ 111. Epub 2002 Jun 27. [PubMed]
12. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Farmakokinetik / farmakodinamik bifosfonat: digunakan untuk optimalisasi terapi intermiten untuk osteoporosis. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (6): 551 โ€“ 570. [PubMed]
13. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, et al. Asam zoledronik intravena pada wanita pascamenopause dengan kepadatan mineral tulang yang rendah. N Engl J Med. 2002; 346 (9): 653 โ€“ 661. [PubMed]
14. Black DM, Delmas PD, Eastell R, dkk. HORIZON Pivotal Fracture Trial. Asam zoledronik sekali setahun untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause. N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809 โ€“ 1822. [PubMed]
15. Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, dkk. Eliminasi dan respon biokimia terhadap alendronat intravena pada osteoporosis pascamenopause. J Bone Miner Res. 1997; 12 (10): 1700 โ€“ 1707. [PubMed]
16. Lin JH. Bifosfonat: tinjauan sifat farmakokinetiknya. Tulang. 1996; 18 (2): 75 โ€“ 85. [PubMed]
17. Penningvan Beest FJ, Goettsch WG, Erkens JA, Herings RM. Penentu ketekunan dengan bifosfonat: studi pada wanita dengan osteoporosis pascamenopause. Klinik Ther. 2006; 28 (2): 236 โ€“ 242. [PubMed]
18. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, dkk. Osteoporosis dalam Kelompok Studi Latihan Klinis (TOP). Penentu kepatuhan terhadap pengobatan osteoporosis dalam praktek klinis. Osteoporos Int. 2006; 17 (6): 914 โ€“ 921. Epub 2006 Mar 15. [PubMed]
19. Yood RA, Emani S, Reed JI, Lewis BE, Charpentier M, Lydick E. Kepatuhan dengan terapi farmakologis untuk osteoporosis. Osteoporos Int. 2003 Des; 14 (12): 965 โ€“ 968. Epub 2003 Sep 19. [PubMed]
20. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, dkk. Kepatuhan terhadap terapi bifosfonat dan tingkat patah tulang pada wanita osteoporosis: hubungan dengan fraktur vertebra dan nonvertebral dari 2 US mengklaim database. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1013 โ€“ 1022. [PubMed]
21. Carr AJ, Thompson PW, Cooper C. Faktor yang terkait dengan kepatuhan dan persistensi terhadap terapi bifosfonat pada osteoporosis: survei cross-sectional. Osteoporos Int. 2006; 17 (11): 1638 โ€“ 1644. Epub 2006 1 Agustus. [PubMed]
22. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, Yates J, Meunier PJ. Alendronate meningkatkan kekuatan tulang dengan meningkatkan derajat rata-rata mineralisasi jaringan tulang pada wanita osteoporosis. Tulang. 2000; 27 (5): 687 โ€“ 694. [PubMed]
23. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, dkk. Kelompok Menulis untuk Penyidik โ€‹โ€‹Inisiatif Kesehatan Perempuan. Risiko dan manfaat estrogen plus progestin pada wanita pascamenopause yang sehat: hasil utama Dari penelitian uji coba terkontrol secara acak oleh Women's Health Initiative. JAMA. 2002; 288 (3): 321 โ€“ 333. [PubMed]
24. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, dkk. Kelompok Penelitian Percobaan Intervensi Fraktur. Uji coba acak dari efek alendronate pada risiko fraktur pada wanita dengan fraktur vertebral yang ada. Lanset. 1996; 348 (9041): 1535 โ€“ 1541. [PubMed]
25. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, dkk. Efek alendronate pada risiko fraktur pada wanita dengan kepadatan tulang rendah tetapi tanpa patah tulang belakang: hasil dari Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998; 280 (24): 2077 โ€“ 2082. [PubMed]
26. Harris ST, Watts NB, Genant HK, dkk. Efikasi Vertebral Dengan Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Efek pengobatan risedronat pada patah tulang belakang dan nonvertebral pada wanita dengan osteoporosis pascamenopause: uji coba terkontrol secara acak. JAMA. 1999; 282 (14): 1344 โ€“ 1352. [PubMed]
27. McClung MR, Geusens P, Miller PD, dkk. Kelompok Studi Program Intervensi Hip. Efek risedronate pada risiko patah tulang pinggul pada wanita lanjut usia. N Engl J Med. 2001; 344 (5): 333 โ€“ 340. [PubMed]
28. UA Liberman, Weiss SR, Broll J, et al. Alendronate Tahap III Kelompok Studi Perawatan Osteoporosis. Efek alendronate oral pada kepadatan mineral tulang dan kejadian fraktur pada osteoporosis pascamenopause. N Engl J Med. 1995; 333 (22): 1437 โ€“ 1443. [PubMed]
29. Delmas PD, Recker RR, CH Chesnut, III, dkk. Ibandronat oral harian dan intermiten menormalkan pergantian tulang dan memberikan pengurangan yang signifikan dalam risiko patah tulang belakang: hasil dari studi BONE. Osteoporos Int. 2004 Okt; 15 (10): 792 โ€“ 798. Epub 2004 Apr 8. [PubMed]
30. Chesnut IC, III, Skag A, Christiansen C, et al. Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial di Amerika Utara dan Eropa (BONE). Efek ibandronate oral diberikan setiap hari atau sebentar-sebentar pada risiko fraktur pada osteoporosis pascamenopause. J Bone Miner Res. 2004 Agustus; 19 (8): 1241 โ€“ 1249. Epub 2004 Mar 29. [PubMed]
31. Riggs BL, Melton LJ., III Turnover tulang penting: paradoks pengobatan raloxifene penurunan dramatis pada fraktur vertebral tanpa peningkatan tulang kepadatan sepadan [editorial] J Bone Miner Res. 2002; 17 (1): 11 โ€“ 14. [PubMed]
32. Tulang HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Alendronate Tahap III Kelompok Studi Perawatan Osteoporosis. Sepuluh tahun pengalaman dengan alendronate untuk osteoporosis pada wanita pascamenopause. N Engl J Med. 2004; 350 (12): 1189 โ€“ 1199. [PubMed]
33. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, dkk. Alendronate untuk pengobatan osteoporosis pada pria. N Engl J Med. 2000; 343 (9): 604 โ€“ 610. [PubMed]
34. Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SM, dkk. Efek teriparatide, alendronate, atau keduanya pada bone turnover pada pria osteoporotik. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Agustus; 91 (8): 2882 โ€“ 2887. Epub 2006 Mei 9. [PubMed]
35. Kurland ES, Heller SL, Diamond B, McMahon DJ, Cosman F, Bilezikian JP. Pentingnya terapi bifosfonat dalam mempertahankan massa tulang pada pria setelah terapi dengan teriparatide [hormon paratiroid manusia (1 โ€“ 34)] Osteoporos Int. 2004 Des; 15 (12): 992 โ€“ 997. Epub 2004 Jun 3. [PubMed]
36. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, dkk. Kelompok Penelitian FLEX. Efek terus atau berhenti alendronate setelah 5 tahun pengobatan: Percobaan Interval Fraktur Interval Jangka Panjang (FLEX): uji coba secara acak. JAMA. 2006; 296 (24): 2927 โ€“ 2938. [PubMed]
37. Delmas PD, McClung MR, Zanchetta JR, dkk. Efikasi dan keamanan risedronat 150 mg sebulan sekali dalam pengobatan osteoporosis pascamenopause. Tulang. 2008 Jan; 42 (1): 36 โ€“ 42. Epub 2004 Jun 3. [PubMed]
38. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, dkk. HORIZON Percobaan Fraktur berulang. Zoledronic acid dan fraktur klinis dan mortalitas setelah patah tulang pinggul. N Engl J Med. 2007 Nov 1; 357 (18): 1799 โ€“ 1809. Epub 2007 Sep 17. [PubMed]
39. McClung M, Recker R, Miller P, dkk. Pemberian asam zoledronik 5 intravena dalam pengobatan wanita pascamenopause dengan kepadatan tulang rendah yang sebelumnya diobati dengan alendronat. Tulang. 2007 Jul; 41 (1): 122 โ€“ 128. Epub 2007 Mar 24. [PubMed]
40. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, dkk. Efek diferensial yang signifikan dari alendronate, estrogen, atau terapi kombinasi pada tingkat kehilangan tulang setelah penghentian pengobatan osteoporosis pascamenopause: uji coba terkontrol secara acak, double-blind, dan terkontrol plasebo. Ann Intern Med. 2002; 137 (11): 875 โ€“ 883. [PubMed]
41. Compston JE, Watts NB. Terapi kombinasi untuk osteoporosis pascamenopause. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56 (5): 565 โ€“ 569. [PubMed]
42. Finkelstein JS, Klibanski A, Schaefer EH, MD Hornstein, Schiff I, Neer RM. Hormon paratiroid untuk pencegahan keropos tulang yang disebabkan oleh defisiensi estrogen. N Engl J Med. 1994; 331 (24): 1618 โ€“ 1623. [PubMed]
43. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Efek hormon paratiroid (1-34) pada patah tulang dan kepadatan mineral tulang pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis. N Engl J Med. 2001; 344 (19): 1434 โ€“ 1441. [PubMed]
44. Cosman F, Nieves J, Sion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Harian dan hormon siklik paratiroid pada wanita yang menerima alendronate. N Engl J Med. 2005; 353 (6): 566 โ€“ 575. [PubMed]
45. Black DM, SL Greenspan, Ensrud KE, et al. Peneliti Studi PaTH. Efek hormon paratiroid dan alendronat sendiri atau dalam kombinasi pada osteoporosis pascamenopause. N Engl J Med. 2003 Sep 25; 349 (13): 1207 โ€“ 1215. Epub 2003 Sep 20. [PubMed]
46. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. Efek hormon paratiroid, alendronate, atau keduanya pada pria dengan osteoporosis. N Engl J Med. 2003 Sep 25; 349 (13): 1216 โ€“ 1226. Epub 2003 Sep 20. [PubMed]
47. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP, dkk. Peningkatan massa tulang pada wanita osteoporosis dengan hormon paratiroid diikuti oleh alendronate. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (6): 2129 โ€“ 2134. [PubMed]
48. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, dkk. Peneliti Studi PaTH. Satu tahun alendronat setelah satu tahun hormon paratiroid (1 โ€“ 84) untuk osteoporosis. N Engl J Med. 2005; 353 (6): 555 โ€“ 565. [PubMed]
49. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, dkk. Tantangan dalam meningkatkan kualitas perawatan osteoporosis untuk pengguna glukokortikoid jangka panjang: uji coba acak prospektif. Arch Intern Med. 2007; 167 (6): 591 โ€“ 596. [PubMed]
50. de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF, dkk. STOP Penyidik. Alendronate atau alfacalcidol dalam osteoporosis yang diinduksi oleh glukokortikoid. N Engl J Med. 2006; 355 (7): 675 โ€“ 684. [PubMed]
51. van Staa TP, Geusens P, Zhang B, Leufkens HG, Boonen A, Cooper C. Risiko fraktur individu dan efektivitas biaya bifosfonat pada pasien yang menggunakan glukokortikoid oral. Rheumatology (Oxford) 2007 Mar; 46 (3): 460 โ€“ 466. Epub 2006 9 Agustus. [PubMed]
52. Boutsen Y, Jamart J, Esselinckx W, Stoffel M, Devogelaer JP. Pencegahan primer dari osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid dengan pamidronat intravena intermiten: uji coba secara acak. Calcif Tissue Int. 1997; 61 (4): 266 โ€“ 271. [PubMed]
53. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K, Sorenson F. Intermiten suntikan ibandronate intravena mengurangi risiko patah tulang belakang pada osteoporosis yang diinduksi kortikosteroid: hasil dari studi komparatif jangka panjang. Osteoporos Int. 2003 Okt; 14 (10): 801 โ€“ 807. Epub 2003 28 Agustus. [PubMed]
54. Krieg MA, Seydoux C, Sandini L, dkk. Pamidronate intravena sebagai pengobatan osteoporosis setelah transplantasi jantung: studi prospektif. Osteoporos Int. 2001; 12 (2): 112 โ€“ 116. [PubMed]
55. Coco M, Glicklich D, Faugere MC, dkk. Pencegahan kehilangan tulang pada penerima transplantasi ginjal: percobaan prospektif acak dari pamidronate intravena. J Am Soc Nephrol. 2003; 14 (10): 2669 โ€“ 2676. [PubMed]
56. Aris RM, Lester GE, Renner JB, dkk. Khasiat pamidronate untuk osteoporosis pada pasien dengan fibrosis kistik setelah transplantasi paru. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162 (3 pt 1): 941 โ€“ 946. [PubMed]
57. Grotz W, Nagel C, Poeschel D, dkk. Efek ibandronate pada keropos tulang dan fungsi ginjal setelah transplantasi ginjal. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (7): 1530 โ€“ 1537. [PubMed]
58. Giannini S, D'Angelo A, Carraro G, et al. Alendronate mencegah keropos tulang lebih lanjut pada penerima transplantasi ginjal. J Bone Miner Res. 2001; 16 (11): 2111 โ€“ 2117. [PubMed]
59. Tauchmanova L, Ricci P, Serio B, dkk. Pengobatan asam zoledronat jangka pendek meningkatkan kepadatan mineral tulang dan summoner prophitor fibroblast sumsum tulang setelah transplantasi sel induk alogenik. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb; 90 (2): 627 โ€“ 634. Epub 2004 Nov 16. [PubMed]
60. Grigg AP, Shuttleworth P, Reynolds J, et al. Pamidronate mengurangi kehilangan tulang setelah transplantasi sel induk alogenik. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Okt; 91 (10): 3835 โ€“ 3843. Epub 2006 Jul 11. [PubMed]
61. D'Souza AB, Grigg AP, Szer J, Ebeling PR. Zoledronic acid mencegah pengeroposan tulang setelah transplantasi sel induk hemopoietik alogenik. Intern Med J. 2006; 36 (9): 600 โ€“ 603. [PubMed]
62. Yao S, McCarthy PL, Dunford LM, dkk. Prevalensi tinggi osteopenia / osteoporosis onset dini setelah transplantasi sel induk alogenik dan perbaikan setelah terapi bifosfonat. Bone Marrow Transplant. 2008 Feb; 41 (4): 393 โ€“ 398. Epub 2007 Nov 12. [PubMed]
63. Saag KG, Shane E, Boonen S, dkk. Teriparatide atau alendronat pada osteoporosis yang diinduksi oleh glukokortikoid. N Engl J Med. 2007; 357 (20): 2028 โ€“ 2039. [PubMed]
64. Gilchrist NL, Frampton CM, Acland RH, dkk. Alendronate mencegah keropos tulang pada pasien dengan cedera sumsum tulang belakang akut: studi acak, double-blind, plasebo-terkontrol. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92 (4): 1385 โ€“ 1390. Epub 2007 Jan 16. [PubMed]
65. Nance PW, Schryvers O, Leslie W, Ludwig S, Krahn J, Uebelhart D. Pamidronate intravena melemahkan hilangnya kepadatan tulang setelah cedera sumsum tulang belakang akut. Arch Phys Med Rehabilitasi. 1999; 80 (3): 243 โ€“ 251. [PubMed]
66. Venesmaa PK, Kroger HP, Miettinen HJ, Jurvelin JS, Suomalainen OT, Alhav EM. Alendronate mengurangi kehilangan tulang periprostetik setelah artroplasti panggul total utama uncemented: studi acak prospektif. J Bone Miner Res. 2001; 16 (11): 2126 โ€“ 2131. [PubMed]
67. Yamasaki S, Masuhara K, Yamaguchi K, Nakai T, Fuji T, Seino Y. Risedronate mengurangi resorpsi tulang pasca operasi setelah artroplasti panggul total panggul. Osteoporos Int. 2007 Jul; 18 (7): 1009 โ€“ 1015. Epub 2007 Feb 15. [PubMed]
68. Whyte MP. Penyakit tulang Paget. N Engl J Med. 2006; 355 (6): 593 โ€“ 600. [PubMed]
69. Siris E, Weinstein RS, Altman R, dkk. Studi banding alendronat versus etidronat untuk pengobatan penyakit tulang Paget. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (3): 961 โ€“ 967. [PubMed]
70. Siris ES, Chines AA, Altman RD, et al. Risedronate dalam pengobatan penyakit tulang Paget: sebuah label terbuka, studi multisenter. J Bone Miner Res. 1998; 13 (6): 1032 โ€“ 1038. [PubMed]
71. Siris ES. Perspektif: panduan praktis untuk penggunaan pamidronat dalam pengobatan penyakit Paget. J Bone Miner Res. 1994; 9 (3): 303 โ€“ 304. [PubMed]
72. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Perbandingan infus tunggal asam zoledronic dengan risedronat untuk penyakit Paget. N Engl J Med. 2005; 353 (9): 898 โ€“ 908. [PubMed]
73. Tubuh JJ. Pengobatan dan pencegahan metastasis tulang dan myeloma pada penyakit tulang. Di: Favus MJ, editor. Primer pada Penyakit Metabolik dan Gangguan Metabolisme Mineral. 6. Washington, DC: American Society for Bone and Mineral Research; 2006. pp. 383 โ€“ 390.
74. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, et al. Protokol 19 Aredia Kelompok Studi Kanker Payudara. Khasiat pamidronate dalam mengurangi komplikasi skelet pada pasien dengan kanker payudara dan metastasis tulang litik. N Engl J Med. 1996; 335 (24): 1785 โ€“ 1791. [PubMed]
75. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al. Protokol 19 Aredia Kelompok Studi Kanker Payudara. Pencegahan jangka panjang komplikasi skelet kanker payudara metastatik dengan pamidronate. J Clin Oncol. 1998; 16 (6): 2038 โ€“ 2044. [PubMed]
76. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronate mencegah komplikasi skeletal dan pengobatan paliatif efektif pada wanita dengan karsinoma payudara dan metastasis tulang osteolitik: tindak lanjut jangka panjang dari dua percobaan acak, terkontrol plasebo. Kanker. 2000; 88 (5): 1082 โ€“ 1090. [PubMed]
77. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, dkk. Kemanjuran jangka panjang dan keamanan asam zoledronic dalam pengobatan metastasis tulang pada pasien dengan karsinoma paru-paru sel non-kecil dan tumor padat lainnya: uji coba acak, fase III, double-blind, plasebo terkontrol. Kanker. 2004; 100 (12): 2613 โ€“ 2621. [PubMed]
78. Clemons MJ, Dranitsaris G, Ooi WS, dkk. Uji coba fase II mengevaluasi manfaat paliatif dari asam zoledronic lini kedua pada pasien kanker payudara dengan kejadian terkait skeletal atau metastasis tulang progresif meskipun terapi bifosfonat lini pertama. J Clin Oncol. 2006 Oct 20; 24 (30): 4895 โ€“ 4900. Epub 2006 Sep 25. [PubMed]
79. Tubuh JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, dkk. MF 4265 Study Group. Ibandronate intravena mengurangi insiden komplikasi skelet pada pasien dengan kanker payudara dan metastasis tulang. Ann Oncol. 2003; 14 (9): 1399 โ€“ 1405. [PubMed]
80. Tubuh JJ, Diel IJ, Bell R, et al. Oral ibandronate meningkatkan nyeri tulang dan mempertahankan kualitas hidup pada pasien dengan metastasis tulang akibat kanker payudara. Rasa sakit. 2004; 111 (3): 306 โ€“ 312. [PubMed]
81. Tubuh JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, dkk. Ibandronate oral mengurangi risiko komplikasi skelet pada pasien kanker payudara dengan penyakit tulang metastasis: hasil dari dua penelitian acak, plasebo-terkontrol fase III. Br J Cancer. 2004; 90 (6): 1133 โ€“ 1137. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
82. Powles T, Paterson S, Kanis JA, dkk. Randomized, uji coba terkontrol plasebo dari clodronate pada pasien dengan kanker payudara utama yang dapat dioperasi. J Clin Oncol. 2002; 20 (15): 3219 โ€“ 3224. [PubMed]
83. Khan MN, Khan AA. Keropos tulang terkait pengobatan kanker: tinjauan dan sintesis literatur. Curr Oncol. 2008; 15 (suppl 1): S30 โ€“ S40. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
84. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, dkk. Zoledronic acid mencegah keropos tulang yang diinduksi oleh pengobatan pada wanita premenopause yang menerima terapi endokrin adjuvan untuk kanker payudara responsif hormon: laporan dari Kelompok Studi Kanker Payudara dan Kolorektal Austria. J Clin Oncol. 2007 Mar 1; 25 (7): 820 โ€“ 828. Epub 2006 Dec 11. [PubMed]
85. CB Confavreux, Fontana A, Guastalla JP, Munoz F, Brun J, Delmas PD. Estrogen-dependent peningkatan bone turnover dan bone loss pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara yang diterapi dengan anastrozole: pencegahan dengan bifosfonat. Tulang. 2007 Sep; 41 (3): 346 โ€“ 352. Epub 2007 Jun 16. [PubMed]
86. Garnero P, Buchs N, Zekri J, Rizzoli R, Coleman RE, Delmas PD. Penanda bone turnover untuk penatalaksanaan pasien dengan metastase tulang dari kanker prostat. Br J Cancer. 2000; 82 (4): 858 โ€“ 864. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
87. Saad F, Gleason DM, Murray R, dkk. Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. Percobaan acak, plasebo-terkontrol asam zoledronic pada pasien dengan kanker prostat metastasis hormon-refrakter. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 (19): 1458 โ€“ 1468. [PubMed]
88. Saad F, Gleason DM, Murray R, dkk. Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. Kemanjuran jangka panjang asam zoledronic untuk pencegahan komplikasi skelet pada pasien dengan kanker prostat-refrakter hormon metastatik. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 (11): 879 โ€“ 882. [PubMed]
89. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, dkk. Pamidronat untuk mencegah kehilangan tulang selama terapi androgen-deprivasi untuk kanker prostat. N Engl J Med. 2001; 345 (13): 948 โ€“ 955. [PubMed]
90. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, dkk. Uji coba terkontrol secara acak dari asam zoledronat tahunan untuk mencegah hilangnya hormon agonis yang diinduksi oleh hormon gonadotropin pada pria dengan kanker prostat. J Clin Oncol. 2007; 25 (9): 1038 โ€“ 1042. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
91. Smith MR, Eastham J, DM Gleason, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Uji coba terkontrol acak asam zoledronic untuk mencegah kehilangan tulang pada pria yang menerima terapi deprivasi androgen untuk kanker prostat nonmetastatik. J Urol. 2003; 169 (6): 2008 โ€“ 2012. [PubMed]
92. Ishizaka K, T Machida, Kobayashi S, Kanbe N, Kitahara S, Yoshida K. Efek pencegahan risedronat pada kehilangan tulang pada pria yang menerima terapi androgen-deprivasi untuk kanker prostat. Int J Urol. 2007; 14 (12): 1071 โ€“ 1075. [PubMed]
93. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, dkk. Myeloma Aredia Study Group. Khasiat pamidronate dalam mengurangi kejadian skeletal pada pasien dengan multiple multiple myeloma. N Engl J Med. 1996; 334: 488 โ€“ 493. [PubMed]
94. Berenson JR, LS Rosen, Howell A, dkk. Zoledronic acid mengurangi kejadian terkait skeletal pada pasien dengan metastasis osteolitik [koreksi yang dipublikasikan muncul di Cancer. 2001; 91 (10): 1956] Kanker. 2001; 91 (7): 1191 โ€“ 1200. [PubMed]
95. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, dkk. Zoledronic acid versus pamidronate dalam pengobatan metastasis skeletal pada pasien dengan kanker payudara atau lesi osteolitik multiple myeloma: fase III, double-blind, uji komparatif. Kanker J. 2001; 7 (5): 377 โ€“ 387. [PubMed]
96. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, dkk. American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel. American Society of Clinical Oncology pedoman praktek klinis: peran bifosfonat pada multiple myeloma. J Clin Oncol. 2002; 20 (17): 3719 โ€“ 3736. [PubMed]
97. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, dkk. Pernyataan konsensus Mayo Clinic untuk penggunaan bifosfonat pada multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1047 โ€“ 1053. [PubMed]
98. Durie BGM. Penggunaan bifosfonat pada multiple myeloma: tanggapan IMWG terhadap pernyataan konsensus Mayo Clinic [surat] Mayo Clin Proc. 2007; 82 (4): 516 โ€“ 517. [PubMed]
99. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid menunda timbulnya kejadian terkait skeletal dan perkembangan penyakit skelet pada pasien dengan karsinoma sel ginjal lanjut. Kanker. 2003; 98 (5): 962 โ€“ 969. [PubMed]
100. Glorieux FH. Pengalaman dengan bifosfonat dalam osteogenesis imperfecta. Pediatri. 2007; 119 (suppl 2): S163 โ€“ S165. [PubMed]
101. Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. Efek dari pamidronate intravena pada jaringan tulang anak-anak dan remaja dengan osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2002; 110 (9): 1293 โ€“ 1299. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
102. Cho TJ, Choi IH, Chung CY, Yoo WJ, Park MS, Park YK. Khasiat alendronat oral pada anak-anak dengan osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop. 2005; 25 (5): 607 โ€“ 612. [PubMed]
103. DiMeglio LA, Peacock M. Dua tahun uji klinis alendronat oral versus pamidronat intravena pada anak-anak dengan osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res. 2006 Jan; 21 (1): 132 โ€“ 140. Epub 2005 Okt 17. [PubMed]
104. Akcay T, Turan S, Guran T, Bereket A. Pengobatan alendronate pada anak-anak dengan osteogenesis imperfecta. Indian Pediatr. 2008; 45 (2): 105 โ€“ 109. [PubMed]
105. Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Pendekatan modern pada anak-anak dengan osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop B. 2003; 12 (2): 77 โ€“ 87. [PubMed]
106. Munns CF, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Efek pengobatan pamidronat intravena pada bayi dengan osteogenesis imperfecta: hasil klinis dan histomorfometri. J Bone Miner Res. 2005 Jul; 20 (7): 1235 โ€“ 1243. Epub 2005 Feb 21. [PubMed]
107. Ward L, Tricco AC, Phuong P, dkk. Terapi bifosfonat untuk anak-anak dan remaja dengan osteoporosis sekunder. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (4): CD005324. [PubMed]
108. Bachrach LK. Konsensus dan kontroversi mengenai osteoporosis pada populasi pediatrik. Endocr Pract. 2007; 13 (5): 513 โ€“ 520. [PubMed]
109. Papapoulos SE, Cremers SC. Pelepasan bifosfonat yang berkepanjangan setelah perawatan pada anak-anak [surat] N Engl J Med. 2007; 356 (10): 1075 โ€“ 1076. [PubMed]
110. Munns CF, Rauch F, Ward L, Glorieux FH. Hasil ibu dan janin setelah pengobatan pamidronat jangka panjang sebelum konsepsi: laporan dua kasus. J Bone Miner Res. 2004 Okt; 19 (10): 1742 โ€“ 1745. Epub 2004 Jul 21. [PubMed]
111. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Ulasan [terkoreksi] naratif: bifosfonat dan osteonekrosis rahang [koreksi yang dipublikasikan muncul di Ann Intern Med. 2006; 145 (3): 235] Ann Intern Med. 2006; 144 (10): 753 โ€“ 761. [PubMed]
112. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonekrosis rahang pada pasien dengan multiple myeloma diobati dengan bifosfonat: bukti peningkatan risiko setelah pengobatan dengan asam zoledronic. Haematologika. 2006 Jul; 91 (7): 968 โ€“ 971. Epub 2006 Jun 1. [PubMed]
113. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, et al. Jadwal yang berbeda dari asam zoledronic dapat mengurangi risiko osteonekrosis rahang pada pasien dengan multiple myeloma. Leukemia. 2007 Jul; 21 (7): 1545 โ€“ 1548. Epub 2007 Apr 5. [PubMed]
114. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-terkait osteonecrosis rahang: laporan dari gugus tugas dari American Society for Bone dan Mineral Research [editorial] J Bone Miner Res. 2007; 22 (10): 1479 โ€“ 1491. [PubMed]
115. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisfosfonat yang menginduksi tulang (osteonekrosis / osteopetrosis) dari rahang: faktor risiko, pengenalan, pencegahan, dan pengobatan. J Oral Maxillofac Surg. 2005; 63 (11): 1567 โ€“ 1575. [PubMed]
116. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, dkk. Osteonekrosis rahang pada kanker setelah pengobatan dengan bifosfonat: insidensi dan faktor risiko. J Clin Oncol. 2005; 23 (34): 8580 โ€“ 8587. [PubMed]
117. Tosi P, Zamagni E, Cangini D, dkk. Osteonekrosis rahang pada pasien mieloma multipel yang baru didiagnosis diobati dengan asam zoledronic dan thalidomide-deksametason [letter] Darah. 2006; 108 (12): 3951 โ€“ 3952. [PubMed]
118. Bilezikian JP. Osteonekrosis rahang โ€” apakah bifosfonat menimbulkan risiko? N Engl J Med. 2006; 355 (22): 2278 โ€“ 2281. [PubMed]
119. Marx RE. Pamidronate (Aredia) dan zoledronate (Zometa) menginduksi nekrosis avaskular pada rahang: epidemi yang berkembang [huruf] J Oral Maxillofac Surg. 2003; 61 (9): 1115 โ€“ 1117. [PubMed]
120. Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate dan atrial fibrillation [letter] N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1895 โ€“ 1896. [PubMed]
121. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Penggunaan alendronate dan risiko insiden fibrilasi atrium pada wanita. Arch Intern Med. 2008; 168 (8): 826 โ€“ 831. [PubMed]
122. Sorensen HT, Christensen S, Mehnert F, dkk. Penggunaan bifosfonat di antara wanita dan risiko fibrilasi atrial dan flutter: studi kontrol kasus berbasis populasi. BMJ. 2008 Apr 12; 7648 12; 336: 813 โ€“ 816. Epub 2008 Mar 11. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
123. Karam R, Camm J, McClung M. Tahun zoledronic acid dalam osteoporosis pascamenopause [surat] N Engl J Med. 2007; 357 (7): 712 โ€“ 713. [PubMed]
124. Burr DB, Miller L, Grynpas M, dkk. Mineralisasi jaringan meningkat setelah pengobatan 1-tahun dengan dosis tinggi bifosfonat pada anjing. Tulang. 2003; 33 (6): 960 โ€“ 969. [PubMed]
125. Chapurlat RD, Arlot M, Burt-Pichat B, dkk. Frekuensi microcrack dan remodeling tulang pada wanita osteoporotik pascamenopause pada bifosfonat jangka panjang: studi biopsi tulang. J Bone Miner Res. 2007; 22 (10): 1502 โ€“ 1509. [PubMed]
126. CV Odvina, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Turnover tulang yang sangat ditekan: komplikasi potensial dari terapi alendronate. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar; 90 (3): 1294 โ€“ 1301. Epub 2004 Dec 14. [PubMed]
127. Armamento-Villareal R, Napoli N, Panwar V, Novack D. Penekanan bone turnover selama terapi alendronate untuk high-turnover osteoporosis [letter] N Engl J Med. 2006; 355 (19): 2048 โ€“ 2050. [PubMed]
128. Whitson HE, Lobaugh B, Lyles KW. Hipokalsemia berat setelah pengobatan bifosfonat pada pasien dengan penyakit tulang Paget. Tulang. 2006 Okt; 39 (4): 954 โ€“ 958. Epub 2006 Jun 12. [PubMed]
129. Jones SG, Dolan G, Lengyel K, Myers B. Peningkatan kadar kreatinin dengan hipokalsemia pada pasien myeloma yang diobati dengan thalidomide yang menerima infus asam zoledronik [surat] Br J Haematol. 2002; 119 (2): 576 โ€“ 577. [PubMed]
130. Mishra A, Wong L, Jonklaas J. Hipokalsemia simtomatik berkepanjangan dengan pemberian pamidronat dan hipoparatiroidisme subklinis. Kelenjar endokrin. 2001; 14 (2): 159 โ€“ 164. [PubMed]
131. Maalouf NM, Heller HJ, CV Odvina, Kim PJ, Sakhaee K. Bisphosphonate-diinduksi hipokalsemia: laporan kasus 3 dan tinjauan literatur. Endocr Pract. 2006; 12 (1): 48 โ€“ 53. [PubMed]
132. Hewitt RE, Lissina A, Green AE, Slay ES, Price DA, Sewell AK. Respons fase akut bifosfonat: produksi sitokin proinflamasi yang cepat dan berlebihan oleh sel T gd darah perifer sebagai respons terhadap aminobisfosfonat dihambat oleh statin. Clin Exp Immunol. 2005; 139 (1): 101 โ€“ 111. [Artikel gratis PMC] [PubMed]
133. Barrera BA, Wilton L, Harris S, Shakir SA. Studi pemantauan preskripsi-event pada pasien 13,164 diresepkan risedronate dalam perawatan primer di Inggris. Osteoporos Int. 2005 Des; 16 (12): 1989 โ€“ 1998. Epub 2005 31 Agustus. [PubMed]
134. Administrasi Makanan dan Obat-Obatan AS. Informasi tentang bifosfonat (dipasarkan sebagai Actonel, Actonel + Ca, Aredia, Boniva, Didronel, Fosamax, Fosamax + D, Reclast, Skelid, dan Zometa) Jan 72008. [Diakses 18 Juli, 2008]. http://ovha.vermont.gov/for-providers/i3a_fda_gov_cder_drug_infopage_bisphosphonates_default.pdf.
135. Wysowski DK, Chang JT. Alendronate dan risedronate: laporan tentang tulang yang parah, sendi, dan nyeri otot [surat] Arch Intern Med. 2005; 165 (3): 346 โ€“ 347. [PubMed]
136. Smetana S, Michlin A, Rosenman E, Biro A, Boaz M, Katzir Z. Pamidronate-induced nephrotoxic tubular necrosis โ€” laporan kasus. Clin Nephrol. 2004; 61 (1): 63 โ€“ 67. [PubMed]
137. Chang JT, Green L, Beitz J. Gagal ginjal dengan penggunaan asam zoledronic [letter] N Engl J Med. 2003; 349 (17): 1676 โ€“ 1679. [PubMed]
138. Barone A, Giusti A, Pioli G, dkk. Hiperparatiroidisme sekunder karena hipovitaminosis D mempengaruhi respon kepadatan mineral tulang terhadap alendronat pada wanita lanjut usia dengan osteoporosis: uji coba terkontrol secara acak. J Am Geriatr Soc. 2007; 55 (5): 752 โ€“ 757. [PubMed]
139. Holick MF. Kekurangan vitamin D. N Engl J Med. 2007; 357 (3): 266 โ€“ 281. [PubMed]
140. Institut Kesehatan Nasional. Asupan kalsium yang optimal. NIH Consens Statement. 1994. [Diakses 18 Juli, 2008]. pp. 1 โ€“ 31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat4.chapter.13595. [PubMed]
141. Yayasan Osteoporosis Nasional. Rekomendasi yang diperbarui untuk asupan kalsium dan vitamin D. 262007 Juli. [Diakses 18 Juli, 2008]. http: //216.247.61.108/prevention/calcium_and_VitaminD.htm.
142. Intet Reference Diet (DRIs): Tabel Ringkasan; 2004.

Tombol Panggilan Hijau Sekarang H .png

Topik Tambahan: Nyeri Punggung Akut

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab kecacatan dan hari-hari yang terlewatkan di dunia kerja. Nyeri punggung adalah alasan paling umum kedua untuk kunjungan ke dokter, hanya kalah jumlah oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami sakit punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, sendi, ligamen, dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Karena ini, cedera dan / atau kondisi yang diperburuk, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

gambar blog kartun kertas anak laki-laki

TOPIK EKSTRA PENTING: Perawatan Hip Pain Chiropractic