Nrf2 Signaling Pathway: Peran Penting dalam Peradangan | El Paso, TX Dokter Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Nrf2 Signaling Pathway: Peran Penting dalam Peradangan

Nrf2 mendukung aktivasi kelompok enzim dan gen antioksidan dan detoksifikasi yang melindungi tubuh manusia dari efek masalah kesehatan yang terkait dengan peningkatan tingkat stres oksidatif, seperti penyakit Alzheimer. Berbagai zat alami telah ditunjukkan untuk mengaktifkan jalur Nrf2, yang dapat membantu mengelola gejala penyakit neurodegeneratif. Tujuan artikel di bawah ini adalah untuk membahas peran penting Nrf2 yang disebabkan oleh peradangan kronis.

Abstrak

Peradangan adalah fitur yang paling umum dari banyak penyakit kronis dan komplikasi, saat memainkan peran penting dalam karsinogenesis. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa Nrf2 berkontribusi pada proses anti-inflamasi dengan mengatur perekrutan sel-sel inflamasi dan mengatur ekspresi gen melalui elemen respon antioksidan (ARE). Keap1 (Protein terkait-ECH Kelch-seperti) / Nrf2 (NF-E2 p45-terkait faktor 2) / ADALAH jalur pensinyalan terutama mengatur ekspresi gen anti-inflamasi dan menghambat perkembangan peradangan. Oleh karena itu, identifikasi phytochemical anti-inflamasi Nrf2 yang baru telah menjadi titik kunci dalam penemuan obat. Dalam ulasan ini, kami membahas anggota jalur sinyal Keap1 / Nrf2 / ARE dan gen hilirnya, efek jalur ini pada model hewan penyakit radang, dan crosstalk dengan jalur NF-κB. Di tambahan kami juga membahas tentang regulasi NLRP3 inflammasome oleh Nrf2. Selain itu, kami merangkum skenario saat ini pengembangan phytochemical anti-inflamasi dan lain-lain yang memediasi jalur pensinyalan Nrf2 / ARE.

Kata kunci: Nrf2, Keap1, ARE, Peradangan, Stres oksidatif, Fitokimia

Singkatan

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

pengantar

Peradangan adalah proses kompleks yang terjadi ketika jaringan terinfeksi atau terluka oleh rangsangan berbahaya seperti patogen, kerusakan, atau iritasi. Sel imun, pembuluh darah, dan mediator molekuler terlibat dalam respons perlindungan ini [1]. Peradangan juga merupakan fenomena patologis yang terkait dengan berbagai kondisi penyakit yang disebabkan terutama oleh faktor fisik, kimia, biologis, dan psikologis. Tujuan peradangan adalah untuk membatasi dan menghilangkan penyebab kerusakan sel, membersihkan dan / atau menyerap sel dan jaringan nekrotik, dan memulai perbaikan jaringan. Dua bentuk peradangan yang berbeda dibedakan: akut dan kronis. Peradangan akut membatasi diri dan bermanfaat bagi tuan rumah, tetapi peradangan kronis yang berkepanjangan adalah fitur umum dari banyak penyakit kronis dan komplikasi. Infiltrasi langsung oleh banyak sel kekebalan mononuklear seperti monosit, makrofag, limfosit, dan sel plasma, serta produksi sitokin inflamasi, menyebabkan peradangan kronis. Diketahui bahwa peradangan kronis memainkan peran penting dalam karsinogenesis [2]. Secara umum, jalur sinyal pro dan anti-inflamasi berinteraksi dalam proses inflamasi normal.

Dalam proses inflamasi patologis, sel mast, monosit, makrofag, limfosit, dan sel kekebalan lainnya pertama kali diaktifkan. Kemudian sel-sel direkrut ke tempat cedera, menghasilkan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) yang merusak makromolekul termasuk DNA. Pada saat yang sama, sel-sel inflamasi ini juga menghasilkan sejumlah besar mediator inflamasi seperti sitokin, kemokin, dan prostaglandin. Mediator ini selanjutnya merekrut makrofag ke lokasi peradangan yang dilokalkan dan secara langsung mengaktifkan beberapa kaskade transduksi sinyal dan faktor transkripsi yang terkait dengan peradangan. NF-kB (faktor nuklir kappa B), MAPK (mitogen-activated protein kinase), dan JAK (janus kinase) -STAT (transduser sinyal dan aktivator transkripsi) jalur pensinyalan terlibat dalam pengembangan jalur klasik inflamasi [ 3], [4], [5]. Studi sebelumnya telah mengungkapkan bahwa faktor transkripsi Nrf2 (faktor NF-E2 p45 terkait 2) mengatur ekspresi tahap II detoksifikasi enzim termasuk NADPH, NAD (P) H kuinon oksidoreduktase 1, glutation peroksidase, feritin, heme oxygenase-1 (HO -1), dan gen antioksidan yang melindungi sel dari berbagai cedera melalui efek anti-peradangannya, sehingga mempengaruhi perjalanan penyakit [6], [7], [8].

Mempertimbangkan temuan yang luar biasa ini, pengembangan obat terapeutik yang ditargetkan untuk penyakit radang melalui jalur sinyal telah menarik banyak perhatian dalam beberapa tahun terakhir. Dalam ulasan ini, kami meringkas penelitian tentang Keap1 (protein terkait ECH Kelch-like) / Nrf2 (NF-E2 p45-terkait faktor 2) / ARE (elemen respons antioksidan) jalur pensinyalan pada peradangan.

Struktur dan Pengaturan Nrf2

Keap1-Dependent Peraturan Nrf2

Nrf2 termasuk dalam subfamili Cap 'n' Collar (CNC) dan terdiri dari tujuh domain fungsional, Neh (Nrf2-ECH homology) 1 ke Neh7 [9], [10]. Neh1 adalah domain CNC-bZIP yang memungkinkan Nrf2 untuk heterodimerisasi dengan protein musculoaponeurotic fibrosarcoma (Maf) kecil, DNA, dan mitra transkripsi lainnya serta membentuk kompleks nuklir dengan enzim konjugasi ubiquitin UbcM2 [11], [12]. Neh2 berisi dua motif penting yang dikenal sebagai DLG dan ETGE, yang penting untuk interaksi antara Nrf2 dan regulator negatif Keap1 [13], [14].

Keap1 adalah adaptor substrat untuk E3 ubiquitin ligase berbasis cullin, yang menghambat aktivitas transkripsi Nrf2 melalui ubiquitination dan degradasi proteasomal dalam kondisi normal [15], [16], [17]. Domain KELCH dari homodimer Keap1 mengikat dengan motif DLG dan ETGE dari domain Nrf2-Neh2 di sitosol, di mana ETGE bertindak sebagai engsel dengan afinitas dan DLG yang lebih tinggi bertindak sebagai gerendel [18]. Di bawah tekanan oksidatif atau setelah terpapar pada aktivator Nrf2, Nrf2 berdisosiasi dari ikatan Keap1 karena modifikasi tiol residu cysteine ​​Keap1 yang pada akhirnya mencegah Nrf2 ubiquitination dan degradasi proteasom [19]. Kemudian Nrf2 mentranslokasi ke dalam nukleus, heterodimerizes dengan protein Maf kecil, dan melakukan transactivates baterai baterai ARE (Gambar 1A). Terminal karboksi Neh3 bertindak sebagai domain transactivation dengan berinteraksi dengan aktivator transkripsi yang dikenal sebagai CHD6 (protein pengikat DNA chromo-ATPase / helicase) [20]. Neh4 dan Neh5 juga bertindak sebagai domain transaktivasi, tetapi mengikat ke aktivator transkripsional lain yang dikenal sebagai CBP (protein pengikat protein pengikat-respons-elemen-cAMP) [21]. Selain itu, Neh4 dan Neh5 berinteraksi dengan kofaktor nuklir RAC3 / AIB1 / SRC-3, yang mengarah ke ekspresi gen ARE yang ditargetkan Nrf2 yang ditargetkan [22]. Neh5 memiliki sinyal ekspor nuklir redoks-sensitif yang sangat penting untuk regulasi dan lokalisasi seluler Nrf2 [23].

Gambar 1 Keap1-dependent dan regulasi independen Nrf2. (A) Dalam kondisi basal, Nrf2 diasingkan dengan Keap1 dengan dua motif (ETGE dan DLG) yang mengarah ke ubiquitinasi yang diperantarai CUL3 diikuti oleh degradasi proteasome. Di bawah tekanan oksidatif, Nrf2 berdisosiasi dari Keap1, mentranslokasi ke nukleus dan mengaktifkan baterai ARE-gen. (B) GSK3 memfosforilasi Nrf2 dan ini memfasilitasi pengakuan Nrf2 oleh β-TrCP untuk ubiquitinasi yang diperantarai CUL1 dan degradasi proteasome berikutnya. (C) p62 diasingkan dengan Keap1, menyebabkan degradasi autophagic, pembebasan Nrf2, dan peningkatan pensinyalan Nrf2.

Peraturan Nrf1 Independen Keap2

Bukti yang muncul telah mengungkapkan mekanisme baru regulasi Nrf2 yang independen terhadap Keap1. Neh6 domain kaya Nrf2 memainkan peran penting dalam peraturan ini dengan mengikat dengan dua motif (DSGIS dan DSAPGS) untuk β-transducin protein yang mengandung berulang (β-TrCP) [24]. β-TrCP adalah reseptor substrat untuk Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc1 ubiquitin ligase kompleks yang menargetkan Nrf2 untuk ubiquitination dan degradasi proteasomal. Glikogen sintase kinase-3 adalah protein penting yang terlibat dalam stabilisasi dan pengaturan Nrf1 Keap2-independen; itu memfosforilasi Nrf2 di domain Neh6 untuk memfasilitasi pengenalan Nrf2 oleh β-TrCP dan degradasi protein berikutnya [25] (Gambar 1B).

Regulator Nrf2 lainnya

Garis bukti lain telah menunjukkan jalur non-kanonik aktivasi Nrf62 yang bergantung pada p2 di mana p62 mengasingkan Keap1 ke degradasi autophagic yang pada akhirnya mengarah pada stabilisasi Nrf2 dan transaktivasi gen tergantung Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Gbr. 1C).

Mengumpulkan bukti menunjukkan bahwa beberapa miRNA memainkan peran penting dalam pengaturan aktivitas Nrf2 [30]. Sangokoya dkk. [31] menunjukkan bahwa miR-144 langsung menurunkan aktivitas Nrf2 di garis sel K562 limfoblast, sel progenitor eritroid manusia primer, dan retikulosit penyakit sickle-cell. Penelitian lain yang menarik pada sel epitel payudara manusia menunjukkan bahwa miR-28 menghambat Nrf2 melalui mekanisme Keap1-independen [32]. Demikian pula, miRNA seperti miR-153, miR-27a, miR-142-5p, dan miR144 meregulasi ekspresi Nrf2 di garis sel SY-SY5y neuronal [33]. Singh et al. [34] menunjukkan bahwa ekspresi ektopik miR-93 menurunkan ekspresi gen yang diatur Nrf2 dalam model karsinogenesis mamaria 17β-estradiol (E2).

Penemuan baru-baru ini dari laboratorium kami mengidentifikasi inhibitor endogen Nrf2 yang dikenal sebagai retinoic X receptor alpha (RXRα). RXRα adalah reseptor nuklir, berinteraksi dengan domain Neh7 Nrf2 (residu asam amino 209 – 316) melalui domain pengikat DNA (DBD), dan secara khusus menghambat aktivitas Nrf2 di nukleus. Selain itu, reseptor nuklir lainnya seperti reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom-γ, ERα, reseptor terkait estrogen-β, dan reseptor glukokortikoid juga telah dilaporkan sebagai inhibitor endogen aktivitas Nrf2 [9], [10].

Peran Anti-inflamasi Nrf2 / HO-1 Axis

HO-1 adalah isoform yang dapat diinduksi dan enzim pembatas laju yang mengkatalisis degradasi heme menjadi karbon monoksida (CO) dan besi bebas, dan biliverdin menjadi bilirubin. Degradasi enzimatik heme bebas pro-inflamasi serta produksi senyawa anti-inflamasi seperti CO dan bilirubin memainkan peran utama dalam menjaga efek perlindungan dari HO-1 (Gambar 2).

Gambar 2 Ikhtisar jalur Nrf2 / HO-1. Dalam kondisi basal, Nrf2 mengikat ke represornya Keap1 yang mengarah ke ubiquitination diikuti oleh degradasi proteasome. Selama stres oksidatif, Nrf2 bebas bertransfokasi ke nukleus, di mana ia dimerisasi dengan anggota keluarga Maf kecil dan berikatan dengan gen ARE seperti HO-1. Upregulated HO-1 mengkatalisis heme menjadi CO, bilirubin, dan besi bebas. CO bertindak sebagai penghambat jalur NF-ĸB yang mengarah ke penurunan ekspresi sitokin pro-inflamasi, sementara bilirubin juga bertindak sebagai antioksidan. Selanjutnya, HO-1 langsung menghambat sitokin proinflamasi serta mengaktifkan sitokin anti-inflamasi, sehingga mengarah pada keseimbangan proses inflamasi.

Nrf2 menginduksi gen HO-1 dengan meningkatkan mRNA dan ekspresi protein dan merupakan salah satu gen klasik Nrf2 yang banyak digunakan dalam berbagai penelitian in vitro dan in vivo. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa HO-1 dan metabolitnya memiliki efek anti-inflamasi yang signifikan yang dimediasi oleh Nrf2. Peningkatan ekspresi HO-1 yang dimediasi oleh Nrf2 yang teraktivasi mengarah pada penghambatan hasil sinyal NFkB pada cedera mukosa intestinal yang berkurang dan disfungsi persimpangan ketat pada model transplantasi hati tikus Sprague-Dawley [35]. Pengaturan regulasi ekspresi HO-2 yang bergantung pada Nrf1 dapat melindungi myoblast C2C12 yang berasal dari sitotoksisitas H2O2 [36]. HO-2 yang bergantung pada Nrf1 memiliki dampak pada respons inflamasi yang dipicu oleh lipopolisakarida (LPS) pada RAW264.7- atau makrofag sel makrofag makrofag makrofag yang diturunkan dari peritoneum. Nrf2 aktivitas peka sel makrofag fenotip dan mencegah peradangan makrofag yang tidak sempurna, mereka memainkan peran penting dalam perkembangan aterosklerosis [37]. Sumbu Nrf2 / HO-1 mempengaruhi sel-sel mikroglia BV2 yang diinduksi LPS dan sel HT22 hippocampal tikus, dengan dampak pada inflamasi neuroin. Upregulasi ekspresi HO-1 melalui jalur Nrf2 di sel-sel mikroglia tikus BV2 yang mempertahankan kematian sel sel hippocampal HT22 tikus [38]. Selanjutnya, molekul hibrida berbasis kobalt (HYCO) yang menggabungkan induser Nrf2 dengan pelepas karbon monoksida (CO) meningkatkan ekspresi Nrf2 / HO-1, membebaskan CO dan mengerahkan aktivitas anti-inflamasi in vitro. HYCOs juga mengatur jaringan HO-1 dan memberikan CO dalam darah setelah pemberian in vivo, mendukung penggunaan potensial mereka terhadap kondisi peradangan [39]. Nrf2 / HO-1 upregulation mengurangi peradangan dengan meningkatkan aktivitas eferositik makrofag murine yang diterapi dengan taurine chloramines [40]. Secara keseluruhan, model eksperimental yang dijelaskan di atas mengungkapkan bahwa Nrf2 / HO-1 sumbu memainkan peran utama dalam fungsi anti-inflamasi, menunjukkan bahwa Nrf2 adalah target terapeutik pada penyakit terkait peradangan.

Selain itu, produk sampingan dari HO-1 seperti CO, bilirubin, bertindak sebagai antioksidan kuat selama stres oksidatif dan kerusakan sel [41], [42]; itu menekan encephalomyelitis autoimmune dan hepatitis [43], [44]; dan melindungi tikus dan tikus terhadap syok endotoxic dengan mencegah generasi iNOS dan NO [45], [46], [47]. Selain itu, Bilirubin mengurangi aktivasi dan disfungsi endotel [48]. Menariknya, bilirubin mengurangi transmigrasi leukosit endotel melalui molekul adhesi-1 [49]. Referensi khusus ini menunjukkan tidak hanya HO-1 bertindak sebagai agen anti-inflamasi yang kuat tetapi juga metabolitnya.

Mediator Inflamasi dan Enzymes dihambat oleh Nrf2

Sitokin dan Kemokin

Sitokin adalah protein dengan berat molekul rendah dan polipeptida yang disekresikan oleh berbagai sel; mereka mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi, dan fungsi kekebalan tubuh, dan terlibat dalam peradangan dan penyembuhan luka. Sitokin termasuk interleukin (IL), interferon, tumor necrosis factor (TNF), faktor penstimulasi koloni, kemokin, dan faktor pertumbuhan. Beberapa sitokin dihitung sebagai mediator pro-inflamasi sedangkan yang lain memiliki fungsi anti-inflamasi. Paparan terhadap stres oksidatif menyebabkan kelebihan produksi sitokin yang menyebabkan stres oksidatif pada sel target. Beberapa sitokin pro-inflamasi diproduksi berlebihan ketika NF-ĸB diaktifkan oleh stres oksidatif. Selanjutnya, stres oksidatif pro-inflamasi menyebabkan aktivasi lebih lanjut dari NF-ĸ B dan kelebihan produksi sitokin. Aktivasi sistem Nrf2 / ARE memainkan peran penting dalam mengganggu siklus ini. Kemokin adalah keluarga dari sitokin-sitokin kecil, peran utamanya adalah untuk memandu migrasi sel-sel inflamasi. Mereka berfungsi terutama sebagai chemoattractants untuk leukocytes, monocytes, neutrophils, dan sel efektor lain.

Telah dilaporkan bahwa aktivasi Nrf2 mencegah lPS diinduksi upregulation transkripsi dari sitokin pro-inflamasi, termasuk IL-6 dan IL-1β [50]. Produksi IL-1β dan IL-6 juga meningkat pada tikus Nrf2 - / - dengan kolitis yang diinduksi dextran sulfat [51], [52]. Nrf2 menghambat produksi IL-17 hilir dan faktor inflamasi lainnya Th1 dan Th17, dan menekan proses penyakit dalam model eksperimental multiple sclerosis, autoimmune encephalitis [53]. Gen-gen anti-oksidan yang bergantung pada Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc, dan Gclm blok TNF-α, IL-6, mono protein ataksia kemih-1 (MCP1), protein inflamasi makrofag-2 (MIP2), dan inflamasi mediator. Tetapi dalam kasus tikus Nrf2-knockout, efek anti-inflamasi tidak terjadi [54]. Neutrofil peritoneal dari tikus Nrf2-knockout yang diobati dengan LPS memiliki tingkat sitokin yang secara signifikan lebih tinggi (TNF-α dan IL-6) dan kemokin (MCP1 dan MIP2) dibandingkan sel wild-type (WT) [54]. Secara in vitro, mentransfer gen Nrf2 ke sel otot polos aorta manusia dan kelinci menekan sekresi ekspresi MCP1 [8], [55], dan Nrf2 bergantung HO-1 menekan TNF-α-dirangsang NF-ĸB dan MCP-1 sekresi pada sel-sel endotel vena umbilical manusia [56]. Temuan ini mengisyaratkan bahwa, sebagai respons terhadap rangsangan inflamasi, peningkatan regulasi pensinyalan Nrf2 menghambat kelebihan sitokin pro-inflamasi dan kemokin serta membatasi aktivasi NF-ĸB.

Sel Adhesion Molecules

Molekul adhesi sel (CAM) adalah protein yang berikatan dengan sel atau dengan matriks ekstraseluler. Terletak di permukaan sel, mereka terlibat dalam pengenalan sel, aktivasi sel, transduksi sinyal, proliferasi, dan diferensiasi. Di antara CAM, ICAM-1 dan VCAM-1 adalah anggota penting dari superfamili imunoglobulin. ICAM-1 hadir dalam konsentrasi rendah di sel-sel membran leukosit dan endotel. Setelah stimulasi sitokin, konsentrasi meningkat secara signifikan. ICAM-1 dapat diinduksi oleh IL-1 dan TNF dan diekspresikan oleh endotelium vaskular, makrofag, dan limfosit. Ini adalah ligan untuk integrin, reseptor yang ditemukan pada leukosit. Ketika jembatan ICAM-1-integrin diaktifkan, leukosit mengikat sel endotel dan kemudian bermigrasi ke jaringan subendothelial [57]. VCAM-1 memediasi adhesi limfosit, monosit, eosinofil, dan basofil ke endotelium vaskular dan berkontribusi pada rekrutmen leukosit, yang akhirnya menyebabkan kerusakan jaringan akibat stres oksidatif. Nrf2 menghambat aktivitas promotor VCAM-1 [58]. Gen hilir Nrf2-diatur HO-1 dapat mempengaruhi ekspresi E-selectin dan VCAM-1, molekul adhesi yang terkait dengan sel-sel endotel [59]. Ekspresi paru dari beberapa CAM seperti CD-14, TREM1, SELE, SELP, dan VCAM-1 secara signifikan lebih tinggi pada tikus Nrf2 - / - daripada di Nrf2 + / + tikus [60]. Nrf2 pada sel endotel aorta manusia menekan ekspresi VCAM-1 yang diinduksi TNF-α dan mengganggu TNF-α-menginduksi adhesi sel monocytic U937 [8]. Overekspresi Nrf2 juga menghambat ekspresi gen VCAM-1 yang diinduksi TNF-α pada sel endotel mikrovaskular manusia [61]. Antioksidan alami 3-hydroxyanthranilic acid (HA), salah satu metabolit l-tryptophan yang terbentuk secara in vivo sepanjang rute metabolik yang dikenal sebagai jalur kynurenine selama peradangan atau infeksi, ditemukan menginduksi ekspresi HO-1 dan menstimulasi Nrf2 pada umbilical manusia. sel-sel endotel vena (HUVECs). Ekspresi HO-2 yang bergantung pada Nrf1 yang diinduksi oleh HA menghambat sekresi MCP-1, ekspresi VCAM-1 dan aktivasi NF-kB yang terkait dengan cedera vaskular dan peradangan pada aterosklerosis [56]. Anti-proliferatif dan anti-inflamasi chalcone derivatif sintetis 2 ′, 4 ′, 6′-tris (methoxymethoxy) chalcone menghambat ICAM-1, pro-inflamasi sitokin IL-1β, dan ekspresi TNF-α pada jaringan kolon dari tikus yang diobati dengan asam sulfonat trinitrobenzena [62]. Upregulation dari Nrf2 menghambat ekspresi ICAM-1 TNF-α di dalam sel-sel epitel retina pigmen manusia yang diobati dengan lycopene [63]. Semua penelitian ini menunjukkan bahwa Nrf2 memainkan peran kunci dalam proses inflamasi dengan mengatur migrasi dan infiltrasi sel-sel inflamasi ke jaringan yang meradang.

Matriks Metalloproteinase (MMP)

MMPs secara luas hadir dalam matriks ekstraseluler dan terlibat dalam proses fisiologis dan patologis seperti proliferasi sel, migrasi, diferensiasi, penyembuhan luka, angiogenesis, apoptosis, dan metastasis tumor. Telah dilaporkan bahwa Nrf2 / HO-1 axis menghambat MMP-9 di makrofag dan MMP-7 pada sel epitel usus manusia, dan ini bermanfaat dalam pengobatan penyakit radang usus [62], [64]. Kerusakan kulit akibat iradiasi UV lebih parah pada Nrf2-knockout dibandingkan pada tikus WT dan tingkat MMP-9 secara signifikan lebih tinggi, menunjukkan bahwa Nrf2 mengurangi ekspresi MMP-9. Oleh karena itu, Nrf2 dianggap protektif terhadap radiasi UV [65]. Studi lain juga melaporkan bahwa aktivasi transkripsi yang teregulasi MMP-9 dalam invasi sel tumor dan peradangan diatur melalui penghambatan jalur signaling NF-kB [66]. Pada cedera sumsum tulang belakang traumatis, jalur pensinyalan NF-kB juga berperan dalam mengatur tingkat mRNA MMP-9 [67]. Oleh karena itu, dalam peradangan, regulasi MMPs dipengaruhi langsung oleh jalur Nrf2 atau secara tidak langsung melalui jalur NF-κB yang dipengaruhi Nrf2.

Cyclooxygenase-2 (COX2) dan Induced Nitric Oxide Synthase (INOS)

Serangkaian percobaan pada tikus Nrf2-knockout telah menunjukkan peran penting dalam peradangan dan pengaturan gen pro-inflamasi seperti COX-2 dan iNOS. Untuk pertama kalinya, Khor dkk. melaporkan peningkatan ekspresi sitokin proinflamasi seperti COX-2 dan iNOS pada jaringan kolon Nrf2 - / - tikus dibandingkan dengan tikus WT Nrf2 + / +, yang menunjukkan bahwa Nrf2 menekan aktivitas mereka [51]. Laporan lain tentang pretreatment dengan sulforaphane, salah satu aktivator Nrf2 terkenal yang hadir dalam sayuran silangan, menunjukkan efek anti-peradangannya yang menghambat ekspresi TNF-α, IL-1β, COX-2, dan iNOS di mRNA dan tingkat protein dalam makrofag peritoneal primer dari Nrf2 + / + tikus dibandingkan dengan tikus Nrf2 - / - [68]. Demikian pula, hippocampus tikus Nrf2-knockout dengan peradangan yang diinduksi oleh LPS juga menunjukkan ekspresi penanda inflamasi yang lebih tinggi seperti iNOS, IL-6, dan TNF-α daripada tikus WT [69]. Demikian juga, tikus Nrf2-knockout adalah hipersensitif terhadap stres oksidatif yang diinduksi oleh 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine serta menunjukkan peningkatan mRNA dan tingkat protein penanda peradangan seperti COX-2, iNOS, IL-6, dan TNF-α [70]. Selain itu, hati dari Nrf2 - / - tikus yang ditantang dengan diet yang kekurangan metionin dan kolin memiliki ~ ekspresi xNUMX-fold mRNA yang lebih tinggi dari Cox5, dan iNOS dari mereka yang berasal dari tikus WT pada diet yang sama, menunjukkan peran anti-inflamasi Nrf2 [2]. Baru-baru ini, Kim et al. menunjukkan bahwa phytochemical ethyl pyruvate memberikan efek anti-inflamasi dan anti-oksidatif dengan mengurangi ekspresi iNOS melalui pensinyalan Nrf71 di sel BV2. Mereka menunjukkan bahwa etil piruvat menginduksi translokasi nuklir Nrf2, yang pada akhirnya menghambat interaksi antara p2 dan p65, yang menyebabkan penurunan ekspresi iNOS [300]. Selanjutnya, analog carbazole LCY-72-CHO mengaktifkan Nrf2 dan menyebabkan translokasi nuklirnya, yang mengarah ke penekanan ekspresi COX2 dan iNOS [2] pada sel otot polos pembuluh darah aorta tikus.

Peran Paradoksik Nrf2 dalam Peraturan NLRP3 iIflammasome Akegiatan

Keluarga NLR, domain pyrin yang mengandung inflamasi 3 (NLRP3) adalah kompleks multiprotein yang berfungsi sebagai reseptor pengenalan patogen (PRR) dan mengenali berbagai macam sinyal tekanan oksidatif mikroba seperti pola molekuler yang berhubungan dengan patogen (PAMP), Kerusakan- terkait molekul pola molekuler (DAMP) dan ROS [74]. NLRP3 inflammasome yang diaktivasi memediasi pembelahan caspase-1 dan sekresi pro-inflamasi sitokin interleukin-1β (IL-1β) yang pada akhirnya menginduksi proses kematian sel yang dikenal sebagai pyroptosis yang melindungi host terhadap berbagai patogen [75]. Namun, aktivasi yang menyimpang dari inflammasome dikaitkan dengan penyakit misfolding protein seperti ensefalopati spongiform menular, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan juga tipe 2 diabetes [76], kanker [77], gout, dan atherosclerosis [78].

Pengamatan baru-baru ini dari kelompok Rong Hu pada asosiasi Nrf2 dengan regulasi negatif dari inflammasome mengungkapkan bahwa, Nrf2 menginduksi ekspresi NQO1 yang mengarah ke penghambatan aktivasi inflamasi NLRP3, pembelahan caspase-1 dan IL-1β generasi dalam makrofag. Selanjutnya, aktivator Nrf2 terkenal, tert-butilhidrokuinon (tBHQ) negatif diatur transkripsi NLRP3 dengan mengaktifkan ARE oleh Nrf2-dependent manner [79]. Selain pengamatan di atas, kelompok yang sama juga telah mengungkapkan bahwa, dimethyl fumarate (DMF) mencegah DSS-induced colitis melalui mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2 yang terlibat dalam translokasi nuklir Nrf2 dan penghambatan NLRP3 inflammasome assembly [80].

Serangkaian percobaan menggunakan senyawa alami dan sintetis juga telah mengungkapkan efek penghambatan Nrf2 pada aktivasi inflamasi NLRP3. Misalnya, pengobatan epigallocatechin-3-gallate (EGCG) pada tikus lupus nephritis telah menunjukkan penurunan ginjal inflamasi NLRP3 aktivasi yang dimediasi oleh Nrf2 signaling pathway [81]. Demikian pula, citral (3,7-dimethyl-2,6-octadienal), senyawa aktif utama dalam obat herbal Cina Litsea cubeba, menghambat aktivasi inflamasi NLRP3 melalui jalur pensinyalan antioksidan Nrf2 dalam model tikus Accelerated and Severe Lupus Nephritis (ASLN) [82]. Demikian pula, biochanin terlindung dari cedera hati yang diinduksi LPS / GalN dengan mengaktifkan jalur Nrf2 dan menghambat aktivasi inflamasi NLRP3 pada mencit BALB / c jantan [83]. Selain itu, mangiferin juga ditunjukkan untuk mengatur ekspresi Nrf2 dan HO-1 dengan cara tergantung dosis dan menghambat ekspresi NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1β dan TNF-α yang diinduksi LPS / D-GalN [84].

Meskipun peraturan negatif NLRP3 oleh Nrf2, itu juga mengaktifkan fungsi inflamasi NLRP3 dan AIM2. Haitao Wen dan rekan menemukan bahwa, makrofag tikus Nrf2 - / - telah menunjukkan aktivasi yang rusak dari NLRP3 dan AIM2 Inflammasome tetapi bukan NLRC4 inflammasome [85]. Menariknya, pengamatan ini menggambarkan fungsi yang tidak diketahui dari Nrf2 dalam konteks peradangan penyakit yang terkait; maka sangat penting untuk mempelajari lebih lanjut untuk mengungkapkan mekanisme di mana Nrf2 mengaktifkan fungsi inflammasome sebelum mempertimbangkannya sebagai target terapeutik.

Supresi Pro-Inflamasi Cytokine Transcription oleh Nrf2

Investigasi terbaru berdasarkan hasil chromatin immunoprecipitation (ChIP) -seq dan ChIP-qPCR pada makrofag tikus mengungkapkan bahwa Nrf2 mengikat daerah promotor sitokin pro-inflamasi seperti IL-6 dan IL-1β dan menghambat rekrutmen RNA Pol II. Akibatnya, RNA Pol II tidak dapat memproses aktivasi transkripsi IL-6 dan IL-1β yang akhirnya mengarah pada penghambatan ekspresi gen. Untuk pertama kalinya, kelompok Masayuki Yamamoto mengungkapkan mekanisme baru dimana Nrf2 tidak hanya mentransmisikan gen hilirnya melalui ARE, tetapi juga menekan aktivasi transkripsi gen spesifik dengan atau tanpa ARE melalui penghambatan perekrutan RNA Pol II [50].

Crosstalk Antara Nrf2 dan NF-ĸB Pathways

NF-ĸB adalah kompleks protein yang bertanggung jawab untuk transkripsi DNA yang ditemukan di hampir semua jenis sel hewan dan terlibat dalam berbagai proses seperti peradangan, apoptosis, respon imun, pertumbuhan sel, dan perkembangan. p65, protein Rel dari keluarga NF-ĸB, memiliki domain transactivation sedangkan p50 tidak dan membutuhkan heterodimerisasi dengan protein Rel untuk mengaktifkan transkripsi. Selama stres oksidatif, IĸB kinase (IKK) diaktifkan dan menyebabkan fosforilasi IĸB, menghasilkan pelepasan dan translokasi nuklir NF-ĸB. NF-ĸB menyebabkan transkripsi mediator pro-inflamasi seperti IL-6, TNF-α, iNOS, IL-1, dan adhesi intraseluler COX-2.

Regulasi abnormal NF-ĸB telah terhubung ke rheumatoid arthritis, asma, penyakit radang usus, dan gastritis yang diinduksi Helicobacter pylori [86]. Saat ini dianggap bahwa aktivitas NF-kB mempengaruhi jalur sinyal Keapl / Nrf2 / ARE terutama dalam tiga aspek: pertama, Keap1 menurunkan IKKβ melalui ubiquitination, sehingga menghambat aktivitas NF-ĸB [87]. Kedua, proses inflamasi menginduksi mediator inflamasi seperti COX2 berasal dari cyclopentenone prostaglandin 15d-PGJ2, elektrofil yang kuat yang bereaksi dengan Keap1 dan mengaktifkan Nrf2, sehingga memulai transkripsi gen dengan penghambatan serentak aktivitas NF-kB [58], [88] ( Gambar. 3 A, B). Ketiga, NF-ĸB dapat bergabung dengan Nrf2 transcriptional co-activator CBP [89], [90] (Gambar 3 C, D).

Gambar 3 Crosstalk antara jalur Nrf2 dan NF-ĸB. (A) Keap1 mengarahkan IKK ke CUL3-mediated ubiquitination dan degradasi proteasome yang pada akhirnya mengarah pada penghambatan NF-ĸB fosforilasi dan mekanisme ini juga bekerja sebagai pengikatan kompetitif Nrf2 dan IKK dengan Keap1. (B) Stres oksidatif mengaktifkan IKK yang memfosforilasi NF-ĸB, menyebabkan translokasi ke dalam nukleus dan aktivasi sitokin proinflamasi seperti COX-2. Produk terminal COX-2 yang dikenal sebagai 15d-PGJ2 bertindak sebagai inducer Nrf2 yang pada akhirnya mengarah pada penekanan stress oksidatif. (C) Nrf2 berikatan dengan CBP kriptor transkripsi bersama dengan Maf kecil dan mesin transkripsi lainnya untuk memulai ekspresi gen yang digerakkan oleh ARE. (D) Ketika NF-ĸB terikat dengan CBP secara kompetitif, ia menghambat pengikatan CBP dengan Nrf2, yang mengarah ke penghambatan Nrf2 transactivation.

Diasumsikan bahwa jalur pensinyalan Nrf2 dan NF-ĸB berinteraksi untuk mengontrol transkripsi atau fungsi protein target hilir. Dalam pembenaran asumsi ini, banyak contoh menunjukkan bahwa aktivasi dan penghambatan langsung atau tidak langsung terjadi antara anggota jalur Nrf2 dan NF-ĸB (Gambar 4). Dalam menanggapi LPS, Nrf2 knockdown secara signifikan meningkatkan aktivitas transkripsi NF-ĸB dan transkripsi gen NF-ĸB-dependent, menunjukkan bahwa Nrf2 menghambat aktivitas NF-ĸB [60], [91]. Selain itu, peningkatan ekspresi Nrf2-dependent downstream HO-1 menghambat aktivitas NF-ĸB. Ketika sel-sel kanker prostat secara singkat terkena α-tokoferil suksinat, turunan dari vitamin E, HO-1 Ekspresi diregulasi. Produk akhir HO-1 menghambat translokasi nuklir NF-ĸB [92]. Studi in vivo ini menunjukkan bahwa Nrf2 secara negatif mengatur jalur pensinyalan NF-kB. LPS menstimulasi aktivitas pengikatan DNA NF-ĸB dan tingkat subunit p65 NF-ĸB secara signifikan lebih tinggi dalam ekstrak nuklir dari paru-paru Nrf2 - / - daripada dari tikus WT, menunjukkan peran negatif Nrf2 dalam aktivasi NF-ĸB. Selain itu, Nrf2 - / - fibroblast embrio tikus yang diterapi dengan LPS dan TNF-α menunjukkan aktivasi NF-ĸB yang lebih menonjol yang disebabkan oleh aktivasi IKK dan degradasi IĸB-α [60]. Dan pembersihan virus syncytial pernapasan menurun secara signifikan sementara aktivitas pengikatan DNA NF-ĸB meningkat pada tikus Nrf2 - / - dibandingkan dengan tikus WT [93]. Nefritis lupus yang diinduksi oleh Pristane pada tikus Nrf2 - / - yang diterapi dengan sulforaphane memiliki kerusakan ginjal berat dan perubahan patologis serta peningkatan ekspresi iNOS dan aktivasi NF-ĸB dibandingkan dengan WT, menunjukkan bahwa Nrf2 meningkatkan lupus nephritis dengan menghambat jalur pensinyalan NF-ĸB dan membersihkan ROS [94]. NF-ĸB aktivitas juga terjadi ketika sel diobati dengan sebuah Nrf2 inducer bersama dengan LPS dan TNF-α. Sebagai contoh, turunan chalcone sintetis menghambat aktivasi NF-ĸB yang diinduksi TNF-α baik secara langsung maupun tidak langsung dan sebagian melalui induksi ekspresi HO-1 pada sel-sel HT-29 epitel usus manusia [62]. Penindasan translokasi NF-ĸB dan aktivitas pengikatan DNA serta penekanan ekspresi iNOS di hepatosit ditemukan ketika tikus F344 diobati dengan 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. Setelah pengobatan bersama dengan sulforaphane dan LPS, ekspresi yang diinduksi oleh LPS dari iNOS, COX-2, dan TNF-α pada makrofag 264.7 mentah mengalami penurunan regulasi, menunjukkan bahwa sulforaphane memiliki aktivitas anti-inflamasi melalui penghambatan ikatan DNA NF-ĸB [96 ]. Meskipun beberapa studi eksperimental telah dilakukan untuk menjelaskan hubungan antara jalur Nrf2 dan NF-ĸB, hasil yang bertentangan tetap ada. Kedua peraturan positif dan negatif telah dilaporkan antara Nrf2 dan NF-kB [97]. Biasanya, elektrofisi kemopreventif 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane dan Triterpenoid CDDO-Me mengaktifkan Nrf2 dengan menghambat NF-kB dan gen yang diregulasi [98], [99], [100]. Sebaliknya, beberapa agen atau kondisi seperti ROS, LPS, aliran tegangan geser, LDL teroksidasi, dan asap rokok telah terbukti meningkatkan aktivitas Nrf2 dan NF-kB [97]. Selain itu, penelitian in vivo telah mengungkapkan bahwa aktivitas NF-kB menurun pada hati yang diisolasi dari Nrf2 - / - tikus dan aktivitas pengikatan NF-κB lebih rendah pada Nrf2 - / - daripada pada tikus Nrf2 + / + [101]. Namun, sel endotel aorta manusia yang diobati dengan vektor adenovir Nrf2 menghambat gen hilir NF-ĸB tanpa mempengaruhi aktivitas NF-ĸB [8]. Oleh karena itu, crosstalk antara jalur Nrf2 dan NF-ĸB perlu penyelidikan lebih lanjut.

Gambar 4 Regulatory loop dari Nrf2 dan NF-ĸB. Jalur Nrf2 menghambat aktivasi NF-ĸB dengan mencegah degradasi IĸB-α dan meningkatkan ekspresi HO-1 dan pertahanan antioksidan yang menetralkan ROS dan bahan kimia detoksifikasi. Akibatnya, aktivasi NF-ĸB yang terkait ROS ditekan. Demikian pula, transkripsi NF-ĸB-dimediasi mengurangi aktivasi Nrf2 dengan mengurangi ADALAH transkripsi gen dan protein pengikat CREB gratis dengan bersaing dengan Nrf2 untuk CBP. Selain itu, NF-ĸ B meningkatkan rekrutmen histone deacetylase (HDAC3) ke wilayah ARE dan karenanya aktivasi transkripsi Nrf2 dicegah.
Dr Jimenez White Coat

Aktivasi jalur pensinyalan Nrf2 memainkan peran utama dalam ekspresi enzim dan gen yang terlibat dalam detoksifikasi oksidan reaktif dengan meningkatkan kapasitas antioksidan sel dalam tubuh manusia. Sementara banyak studi penelitian tersedia saat ini, mekanisme pengaturan dalam aktivasi Nrf2 tidak sepenuhnya dipahami. Kemungkinan peran jalur pensinyalan Nrf2 dalam pengobatan peradangan juga telah ditemukan.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Peran Nrf2 dalam Inflamasi Diseases

Studi in vivo telah menunjukkan bahwa Nrf2 memainkan peran penting dalam penyakit radang yang mempengaruhi sistem yang berbeda; ini termasuk gastritis, radang usus besar, radang sendi, pneumonia, kerusakan hati, penyakit kardiovaskular, penyakit neurodegeneratif, dan kerusakan otak. Dalam penelitian ini, Nrf2 - / - hewan menunjukkan gejala peradangan dan kerusakan jaringan yang lebih parah daripada hewan WT. Oleh karena itu, diyakini bahwa jalur sinyal Nrf2 memiliki efek perlindungan pada penyakit inflamasi. Instalasi intra-trakea dari porcine pankreas elastase menginduksi penyakit paru obstruktif kronik, terutama emfisema. Tikus yang kekurangan Nrf2 sangat rentan terhadap empisema, dan penurunan ekspresi HO-1, PrxI, dan gen antiprotease SLPI terjadi di makrofag alveolar. Nrf2 dianggap sebagai pengatur utama dalam makrofag dimediasi sistem pertahanan terhadap cedera paru-paru [102]. Tikus dengan defisiensi Nrf2 dengan emfisema yang diinduksi oleh paparan asap tembakau untuk bulan 6 menunjukkan peningkatan peradangan bronchoalveolar, peningkatan ekspresi penanda stres oksidatif di alveoli, dan peningkatan apoptosis septum sel alveolar, menunjukkan bahwa Nrf2 bekerja melawan emfisema yang diinduksi tembakau melalui peningkatan ekspresi antioksidan. gen [102], [103]. Dengan gangguan Nrf2, peradangan saluran napas alergen-mediated dan asma menggunakan ovalbumin kompleks menunjukkan peningkatan inflamasi saluran napas, reaktivitas hiper-jalan, hiperplasia sel goblet, dan tingkat tinggi Th2 di bronchoalveolar lavage dan splenocytes, sedangkan jalur signaling Nrf2-dimediasi membatasi eosinofilia jalan napas , hipersekresi lendir, dan hiper-reaktivitas saluran napas serta menginduksi banyak gen antioksidan yang mencegah perkembangan asma [104]. Injeksi karagenan ke dalam rongga pleura menginduksi pleuritis, dan akumulasi 15d-PGJ2 pada sel inflamasi Nrf2 terbatas pada makrofag peritoneum tikus. Selama fase awal peradangan, 15d-PGJ2 mengaktifkan Nrf2 dan mengatur proses inflamasi melalui induksi HO-1 dan PrxI. Sebuah penelitian juga menunjukkan bahwa COX-2 memiliki efek anti-inflamasi pada fase awal dengan produksi 15d-PGJ2 [105]. Pemberian oral 1% dekstran sulfat natrium untuk minggu 1 menginduksi kolitis yang terkait dengan perubahan histologis yang termasuk pemendekan crypts dan infiltrasi sel-sel inflamasi pada jaringan usus besar. Untuk melindungi integritas usus dalam kolitis, Nrf2 dapat memainkan peran penting dengan mengatur sitokin pro-inflamasi dan menginduksi enzim detoksifikasi fase II [51]. Di sebuah Nrf2-knockout model tikus sepsis paru-paru yang diinduksi oleh LPS, aktivitas NF-ĸB mengatur pengaruh sitokin inflamasi seperti COX-2, IL-113, IL-6, dan TNFα yang penting untuk memulai dan mempromosikan inflamasi [60]. Nrf2 mengurangi kerusakan inflamasi dengan mengatur faktor-faktor inflamasi ini. Dalam model-model peradangan akut ini, peningkatan regulasi enzim antioksidan, sitokin pro-inflamasi, dan mediator oleh jalur pensinyalan Nrf2 mengurangi cedera inflamasi pada hewan WT. Menariknya, ini juga telah dilaporkan pada tikus Nrf2-knockout di mana gejala yang nyata diperberat dibandingkan dengan tikus WT. Penyakit radang terkait Nrf2 diringkas (Tabel 1).

Penelitian Nrf2-Dependent Anti-Inflammatory Drugs

Singkatnya, kami telah mendiskusikan eksperimen yang menunjukkan bahwa jalur sinyal Nrf2 memainkan peran pengatur di banyak area peradangan, sehingga agen anti-inflamasi Nrf2 bergantung penting untuk pengobatan penyakit inflamasi.

Tanaman telah menjadi sumber yang sangat kaya senyawa yang mengaktifkan faktor transkripsi Nrf2, yang mengarah ke up-regulasi gen cytoprotective. Baru-baru ini, beberapa penelitian dilakukan untuk menyelidiki efek dari berbagai agen anti-inflamasi, sebagian besar berasal dari tumbuhan. Misalnya, kurkumin adalah bahan aktif kunyit dan juga ditemukan dalam jumlah kecil pada jahe; isothiocyanate, khususnya phenylisothiocyanate berasal dari brokoli, seledri, dan sayuran lainnya; dan anthocyanin berasal dari buah beri dan anggur [124]. Penelitian telah menunjukkan bahwa semua agen ini tidak hanya antioksidan yang baik tetapi juga memiliki efek anti-inflamasi yang kuat melalui induksi Nrf2 [125], [126]. Oleh karena itu, pengembangan aktivator Nrf2 anti-inflamasi baru dari ekstrak tumbuhan telah menarik banyak minat dalam penelitian medis.

Dalam beberapa tahun terakhir, banyak percobaan hewan telah dilakukan untuk mengkonfirmasi tindakan senyawa ini. Artesunat digunakan terutama untuk malaria berat, malaria serebral, dan penyakit autoimun rematik; itu juga efektif dalam cedera paru-paru septik. Artesunat mengaktifkan Nrf2 dan ekspresi HO-1, dan yang terakhir mengurangi aliran sitokin pro-inflamasi dan leukosit ke dalam jaringan untuk mencegah peradangan [127]. Isovitexin, diekstraksi dari lambung padi Oryza sativa, diduga memiliki sifat anti-inflamasi dan antioksidan; itu memainkan peran protektif terhadap cedera paru akut yang diinduksi LPS dengan mengaktifkan jalur Nrf2 / HO-1 dan menghambat MAPK dan NF-ĸB [128]. Fimasartan, penghambat reseptor angiotensin II yang baru yang bekerja pada sistem renin-angiotensin, mengurangi tekanan darah; menggunakan fimasartan untuk mengobati tikus dengan obstruksi ureter unilateral yang diinduksi pembedahan mengurangi stres oksidatif, peradangan, dan fibrosis melalui upregulating Nrf2 dan jalur antioksidan serta menghambat RAS dan MAPK [129]. Sappanone tersebar luas di Asia Tenggara, di mana ia digunakan sebagai obat anti-influenza, anti-alergi, dan neuroprotektif; ini mengaktifkan Nrf2 dan menghambat NF-ĸB dan mungkin bermanfaat dalam pengobatan penyakit terkait Nrf2- dan / atau NF-ĸB [130]. Bixin diekstraksi dari biji Bixin orellana digunakan untuk penyakit menular dan inflamasi di Meksiko dan Amerika Selatan; itu menurunkan mediator inflamasi, kebocoran kapiler alveolar, dan kerusakan oksidatif dengan cara bergantung Nrf2 untuk mengurangi cedera paru akibat ventilasi dan mengembalikan morfologi paru-paru normal [131]. Senyawa tanaman lainnya, seperti epigallocatechin gallate, sulforaphane, resveratrol, lycopene, dan ekstrak teh hijau memiliki efek terapeutik pada penyakit inflamasi melalui jalur pensinyalan Nrf2 [132], [133], [134]. Baru-baru ini phytochemical lainnya, eriodictyol, yang hadir dalam buah jeruk, telah dilaporkan memiliki efek anti-inflamasi dan antioksidan pada cisplatin-diinduksi cedera ginjal dan cedera paru akut yang disebabkan sepsis dengan mengatur Nrf2, menghambat NF-ĸB, dan menghambat ekspresi. sitokin dalam makrofag [135], [136]. Namun, banyak phytochemical yang menunjukkan harapan besar untuk pencegahan dan pengobatan berbagai penyakit manusia, dan beberapa telah memasuki tahap uji klinis (Tabel 2).

Senyawa tanaman ini mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2 terutama dalam bentuk bahan elektrofilik yang memodifikasi residu sistein Keap1, yang mengarah ke ikatan Nrf2 nuklir bebas dengan ARE, yang menghasilkan aktivasi transkripsi gen yang sesuai.

Sulforaphane dan Pengaruhnya Terhadap Kanker, Kematian, Penuaan, Otak dan Perilaku, Penyakit Jantung & Lainnya

Isothiocyanate adalah beberapa senyawa tanaman yang paling penting yang bisa Anda dapatkan dalam diet Anda. Di dalam video Saya membuat kasus yang paling komprehensif untuk mereka yang pernah dibuat. Rentang perhatian yang pendek? Lewati ke topik favorit Anda dengan mengklik salah satu poin waktu di bawah ini. Penuh garis waktu di bawah ini.

Bagian utama:

  • 00: 01: 14 - Kanker dan kematian
  • 00: 19: 04 - Penuaan
  • 00: 26: 30 - Otak dan perilaku
  • 00: 38: 06 - Rekap terakhir
  • 00: 40: 27 - Dosis

Lini waktu penuh:

  • 00: 00: 34 - Pengantar sulforaphane, fokus utama dari video.
  • 00: 01: 14 - konsumsi sayuran Cruciferous dan pengurangan dalam semua penyebab kematian.
  • 00: 02: 12 - Risiko kanker prostat.
  • 00: 02: 23 - Risiko kanker kandung kemih.
  • 00: 02: 34 - Kanker paru-paru berisiko pada perokok.
  • 00: 02: 48 - Risiko kanker payudara.
  • 00: 03: 13 - Hipotetis: bagaimana jika Anda sudah menderita kanker? (intervensi)
  • 00: 03: 35 - Mekanisme mengemudi yang masuk akal kanker dan data asosiatif mortalitas.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane dan kanker.
  • 00: 05: 32 - Bukti binatang menunjukkan kuat efek ekstrak kecambah brokoli pada perkembangan tumor kandung kemih pada tikus.
  • 00: 06: 06 - Pengaruh suplementasi langsung sulforaphane pada pasien kanker prostat.
  • 00: 07: 09 - Bioakumulasi metabolit isothiocyanate dalam jaringan payudara yang sebenarnya.
  • 00: 08: 32 - Penghambatan sel induk kanker payudara.
  • 00: 08: 53 - Pelajaran sejarah: brassica ditetapkan memiliki sifat-sifat kesehatan bahkan di Roma kuno.
  • 00: 09: 16 - Kemampuan Sulforaphane untuk meningkatkan ekskresi karsinogen (benzena, akrolein).
  • 00: 09: 51 - NRF2 sebagai saklar genetik melalui elemen respons antioksidan.
  • 00: 10: 10 - Bagaimana aktivasi NRF2 meningkatkan ekskresi karsinogen melalui glutathione-S-conjugates.
  • 00: 10: 34 - kubis Brussel meningkatkan glutathione-S-transferase dan mengurangi kerusakan DNA.
  • 00: 11: 20 - Broccoli sprout drink meningkatkan ekskresi benzena oleh 61%.
  • 00: 13: 31 - Broccoli sprout homogenate meningkatkan enzim antioksidan di saluran napas bagian atas.
  • 00: 15: 45 - konsumsi sayuran Cruciferous dan kematian penyakit jantung.
  • 00: 16: 55 - Bubuk tunas brokoli meningkatkan lipid darah dan risiko penyakit jantung secara keseluruhan pada penderita diabetes tipe 2.
  • 00: 19: 04 - Awal mula penuaan bagian.
  • 00: 19: 21 - Diet yang diperkaya Sulforaphane meningkatkan masa hidup dari kumbang dari 15 ke 30% (dalam kondisi tertentu).
  • 00: 20: 34 - Pentingnya peradangan rendah untuk umur panjang.
  • 00: 22: 05 - Sayuran dan tunas kecambah brokoli tampaknya mengurangi beragam penanda inflamasi pada manusia.
  • 00: 23: 40 - Rekap video pertengahan: kanker, bagian penuaan
  • 00: 24: 14 - Studi pada tikus menunjukkan sulforaphane dapat meningkatkan fungsi imun adaptif di usia tua.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane meningkatkan pertumbuhan rambut pada model tikus botak. Gambar di 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Awal dari bagian otak dan perilaku.
  • 00: 27: 18 - Pengaruh ekstrak kecambah brokoli pada autisme.
  • 00: 27: 48 - Pengaruh glucoraphanin pada skizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Mulai dari diskusi depresi (mekanisme dan studi yang masuk akal).
  • 00: 31: 21 - Studi mouse menggunakan 10 model yang berbeda dari depresi yang diinduksi stres menunjukkan sulforaphane sama efektifnya dengan fluoxetine (prozac).
  • 00: 32: 00 - Studi menunjukkan konsumsi langsung glukoraphanin pada tikus juga efektif mencegah depresi dari model stres kekalahan sosial.
  • 00: 33: 01 - Awal dari bagian neurodegenerasi.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane dan penyakit Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane dan penyakit Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane dan penyakit Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane meningkatkan protein heat shock.
  • 00: 34: 43 - Awal dari bagian cedera otak traumatis.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane disuntikkan segera setelah TBI meningkatkan daya ingat (studi pada tikus).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane dan plastisitas neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane meningkatkan pembelajaran di model diabetes tipe II pada tikus.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane dan duchenne distrofi otot.
  • 00: 37: 44 - Myostatin inhibition dalam sel-sel satelit otot (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Rekap video-ulang: mortalitas dan kanker, kerusakan DNA, stres oksidatif dan peradangan, ekskresi benzena, penyakit kardiovaskular, diabetes tipe II, efek pada otak (depresi, autisme, skizofrenia, neurodegenerasi), jalur NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pikiran tentang mencari tahu kecambah brokoli atau sulforaphane.
  • 00: 41: 01 - Anekdot saat bertumbuh di rumah.
  • 00: 43: 14 - Pada suhu memasak dan aktivitas sulforaphane.
  • 00: 43: 45 - Konversi bakteri usus dari sulforaphane dari glucoraphanin.
  • 00: 44: 24 - Suplemen bekerja lebih baik ketika dikombinasikan dengan myrosinase aktif dari sayuran.
  • 00: 44: 56 - Teknik memasak dan sayuran silangan.
  • 00: 46: 06 - Isothiocyanate sebagai goitrogens.

kesimpulan

Saat ini, banyak penelitian berfokus pada peran jalur pensinyalan Nrf2 / Keap1 / ARE pada peradangan. Di antara enzim yang diregulasi oleh Nrf2, HO-1 adalah salah satu enzim respons stres yang representatif. HO-1 memiliki sifat anti-inflamasi dan antioksidan yang menonjol. Secara umum, jalur pensinyalan Nrf2 juga secara negatif mengatur sitokin, faktor pelepas kemokin, MMP, dan mediator inflamasi lainnya COX-2 dan produksi iNOS, yang secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi jalur NF-kB dan MAPK yang relevan dan jaringan lain yang mengontrol peradangan. Disarankan agar jalur pensinyalan Nrf2 dan NF-ĸB berinteraksi untuk mengatur transkripsi atau fungsi protein target hilir. Penindasan atau inaktivasi aktivitas transkripsi NF-ĸB-dimediasi melalui Nrf2 paling mungkin terjadi pada fase awal peradangan, karena NF-ĸB mengatur sintesis de novo dari array mediator pro-inflamasi. Namun, masih ada beberapa keterbatasan dalam penelitian seperti apakah ada hubungan antara Nrf2 dan jalur pensinyalan lainnya seperti JAK / STAT, signifikansi aktivator Nrf2 saat ini yang berasal dari sumber tanaman alami dalam peradangan, dan bagaimana meningkatkan aktivitas biologis dan meningkatkan penargetan senyawa-senyawa ini. Ini membutuhkan validasi eksperimental lebih lanjut.

Selain itu, jalur pensinyalan Nrf2 dapat mengatur> gen 600 [163], yang> 200 menyandikan protein sitoprotektif [164] yang juga terkait dengan peradangan, kanker, penyakit neurodegeneratif, dan penyakit utama lainnya [165]. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa, jalur pensinyalan Nrf2 dideregulasi dalam banyak kanker, menghasilkan ekspresi yang tidak senonoh bergantung pada baterai gen Nrf2. Selain itu, peradangan memainkan peran utama dalam oksidatif stres terkait penyakit terutama pada kanker. Aplikasi beberapa aktivator Nrf2 untuk melawan peradangan dapat menghasilkan ekspresi menyimpang dari gen hilir Nrf2 yang menginduksi onkogenesis dan resistensi terhadap kemo dan / atau terapi radio. Oleh karena itu, aktivator yang sangat spesifik dari Nrf2 dapat dikembangkan untuk meminimalkan efek pleiotropiknya. Beberapa aktivator dari Nrf2 telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dari fungsi anti-inflamasi dalam oksidatif stres terkait penyakit Contoh terbaik dari aktivator Nrf2 disetujui oleh FDA dan banyak digunakan untuk pengobatan penyakit radang seperti Multiple sclerosis (MS) adalah dimethyl fumarate. Tecfidera® (nama terdaftar dari dimethyl fumarate oleh Biogen) digunakan secara efektif untuk mengobati kekambuhan bentuk multiple sclerosis pada sejumlah besar pasien [152]. Namun, keampuhan menggunakan aktivator Nrf2 untuk mengobati penyakit radang membutuhkan validasi lebih lanjut untuk menghindari efek buruk Nrf2. Oleh karena itu, pengembangan terapi untuk aktivitas anti-peradangan yang dimediasi oleh Nrf2 dapat memiliki dampak klinis yang signifikan. Studi yang sedang berlangsung tentang jalur pensinyalan Nrf2 di seluruh dunia dikhususkan untuk mengembangkan agen terapeutik yang sangat bertarget untuk mengendalikan gejala peradangan, dan untuk mencegah dan mengobati kanker serta penyakit-penyakit utama neurodegeneratif dan lainnya.

Ucapan Terima Kasih

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Kesimpulannya, Nrf2 merasakan tingkat stres oksidatif dalam tubuh manusia dan akhirnya membantu mempromosikan pengaturan enzim dan gen antioksidan dan detoksifikasi. Karena peradangan kronis yang disebabkan oleh peningkatan tingkat stres oksidatif telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif, Nrf2 dapat memainkan peran penting dalam pengobatan masalah kesehatan seperti penyakit Alzheimer, antara lain. Ruang lingkup informasi kami terbatas pada masalah kesehatan chiropraktik dan tulang belakang. Untuk mendiskusikan materi pelajaran, silakan bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

Direferensikan dari: Sciencedirect.com

Tombol Panggilan Hijau Sekarang H .png

Diskusi Topik Tambahan: Menghilangkan Nyeri Lutut tanpa Pembedahan

Nyeri lutut adalah gejala terkenal yang dapat terjadi karena berbagai cedera lutut dan / atau kondisi, termasuk cedera olahraga. lutut adalah salah satu sendi yang paling kompleks dalam tubuh manusia seperti yang dibuat-buat dari simpang empat tulang, empat ligamen, tendon berbagai, dua menisci, dan tulang rawan. Menurut American Academy of Family Physicians, penyebab paling umum nyeri lutut termasuk patella subluksasi, tendinitis patella atau lutut jumper, dan penyakit Osgood-Schlatter. Meskipun nyeri lutut paling mungkin terjadi pada orang di atas usia 60 tahun, nyeri lutut juga dapat terjadi pada anak-anak dan remaja. Nyeri lutut dapat dirawat di rumah mengikuti metode RICE, namun, cedera lutut yang parah mungkin memerlukan perhatian medis segera, termasuk perawatan chiropractic.

gambar blog kartun kertas anak laki-laki

EXTRA EXTRA | TOPIK PENTING: Direkomendasikan El Paso, TX Chiropractor

***