Peran Multi-Dimensi Tubuh Keton dalam Metabolisme Bahan Bakar, Pensinyalan, dan Terapi | El Paso, TX Dokter Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Peran Multi-Dimensi Tubuh Keton dalam Metabolisme Bahan Bakar, Pensinyalan, dan Terapi

Badan keton diciptakan oleh hati dan digunakan sebagai sumber energi ketika glukosa tidak tersedia di tubuh manusia. Dua badan keton utama adalah acetoacetate (AcAc) dan 3-beta-hidroksibutirat (3HB), sedangkan aseton adalah tubuh keton ketiga dan paling tidak berlimpah. Keton selalu ada dalam darah dan tingkatnya meningkat selama latihan puasa dan berkepanjangan. Ketogenesis adalah proses biokimia dimana organisme menghasilkan tubuh keton melalui pemecahan asam lemak dan asam amino ketogenik.

Badan keton terutama dihasilkan dalam mitokondria sel hati. Ketogenesis terjadi ketika ada kadar glukosa yang rendah dalam darah, terutama setelah penyimpanan karbohidrat seluler lainnya, seperti glikogen, telah habis. Mekanisme ini juga bisa terjadi ketika ada is jumlah insulin yang tidak mencukupi. Produksi badan keton pada akhirnya dimulai untuk membuat energi yang tersedia yang disimpan dalam tubuh manusia sebagai asam lemak. Ketogenesis terjadi di mitokondria di mana ia secara independen diatur.

Abstrak

Metabolisme tubuh keton merupakan simpul sentral dalam homeostasis fisiologis. Dalam ulasan ini, kami membahas bagaimana keton melayani peran metabolik fine-tuning yang mengoptimalkan kinerja organ dan organisme dalam berbagai nutrisi sisa dan melindungi dari peradangan dan cedera di berbagai sistem organ. Secara tradisional dipandang sebagai substrat metabolik terdaftar hanya dalam pembatasan karbohidrat, observasi terbaru menggarisbawahi pentingnya tubuh keton sebagai mediator metabolik dan sinyal vital ketika karbohidrat berlimpah. Melengkapi repertoar pilihan terapi yang dikenal untuk penyakit pada sistem saraf, peran prospektif untuk tubuh keton pada kanker telah muncul, seperti memiliki peran protektif yang menarik di jantung dan hati, membuka opsi terapeutik pada penyakit terkait obesitas dan kardiovaskular. Kontroversi dalam metabolisme keton dan sinyal dibahas untuk mendamaikan dogma klasik dengan pengamatan kontemporer.

pengantar

Badan keton adalah sumber bahan bakar metabolik alternatif yang vital untuk semua domain kehidupan, eukarya, bakteri, dan archaea (Aneja dkk., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). Metabolisme tubuh keton pada manusia telah dimanfaatkan untuk mengisi otak selama periode episodik kekurangan nutrisi. Badan keton terjalin dengan jalur metabolisme mamalia yang penting seperti β-oksidasi (FAO), siklus asam trikarboksilat (TCA), glukoneogenesis, de novo lipogenesis (DNL), dan biosintesis sterol. Pada mamalia, badan keton diproduksi terutama di hati dari asetil-CoA yang berasal dari FAO, dan mereka diangkut ke jaringan ekstrahepatik untuk oksidasi terminal. Fisiologi ini menyediakan bahan bakar alternatif yang ditambah dengan periode puasa yang relatif singkat, yang meningkatkan ketersediaan asam lemak dan mengurangi ketersediaan karbohidrat (Cahill GF Jr, 2006; McGarry dan Foster, 1980; Robinson dan Williamson, 1980). Oksidasi tubuh keton menjadi kontributor yang signifikan terhadap metabolisme mamalia energi secara keseluruhan dalam jaringan ekstrahepatik dalam berbagai keadaan fisiologis, termasuk puasa, kelaparan, periode neonatal, pasca-olahraga, kehamilan, dan kepatuhan terhadap diet rendah karbohidrat. Beredar konsentrasi total keton tubuh pada manusia dewasa yang sehat biasanya menunjukkan osilasi sirkadian antara sekitar 100 – 250 µM, naik ke ~ 1 mM setelah latihan yang lama atau 24h berpuasa, dan dapat terakumulasi hingga setinggi 20 mM dalam keadaan patologis seperti ketoasidosis diabetikum (Cahill). GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag dkk., 1980; Robinson dan Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). Hati manusia menghasilkan hingga 300 g dari badan keton per hari (Balasse dan Fery, 1989), yang berkontribusi antara 5 – 20% dari total pengeluaran energi dalam keadaan makan, berpuasa, dan kelaparan (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Studi terbaru sekarang menyoroti peran penting untuk badan keton dalam metabolisme sel mamalia, homeostasis, dan memberi sinyal di bawah berbagai keadaan fisiologis dan patologis. Selain berfungsi sebagai bahan bakar energi untuk jaringan ekstrahepatik seperti otak, jantung, atau otot rangka, tubuh keton memainkan peran penting sebagai mediator sinyal, driver protein pasca-translasi modifikasi (PTM), dan modulator peradangan dan stres oksidatif. Dalam ulasan ini, kami memberikan pandangan klasik dan modern dari peran pleiotropik tubuh keton dan metabolisme mereka.

Sekilas tentang Ketone Body Metabolisme

Tingkat ketogenesis hati diatur oleh serangkaian transformasi fisiologis dan biokimia yang terkalibrasi dari lemak. Regulator utama termasuk lipolisis asam lemak dari triasilgliserol, transportasi ke dan melintasi membran plasma hepatosit, transportasi ke mitokondria melalui karnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1), spiral β-oksidasi, aktivitas siklus TCA dan konsentrasi antara, potensi redoks, dan regulator hormonal. dari proses ini, terutama glukagon dan insulin [ditinjau dalam (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry dan Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Klasik ketogenesis dipandang sebagai jalur spillover, di mana β-oksidasi-turunan asetil-CoA melebihi aktivitas sintase sitrat dan / atau ketersediaan oksaloasetat untuk kondensasi untuk membentuk sitrat. Pertengahan tiga karbon menunjukkan aktivitas anti-ketogenik, mungkin karena kemampuan mereka untuk memperluas kolam oksaloasetat untuk konsumsi asetil-CoA, tetapi konsentrasi asetil-CoA hati saja tidak menentukan tingkat ketogenik (Foster, 1967; Rawat dan Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). Pengaturan ketogenesis oleh kejadian hormonal, transkripsi, dan pasca-translasi bersama-sama mendukung gagasan bahwa mekanisme molekuler yang menyempurnakan tingkat ketogenik tinggal tidak sepenuhnya dipahami (lihat Peraturan HMGCS2 dan SCOT / OXCT1).

Ketogenesis terjadi terutama dalam matriks mitokondria hati pada tingkat sebanding dengan oksidasi lemak total. Setelah pengangkutan rantai asil melintasi membran mitokondria dan β-oksidasi, isoform mitokondria 3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) mengkatalisis takdir yang melakukan kondensasi acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) dan asetil-CoA untuk menghasilkan HMG-CoA (Gambar 1A). HMG-CoA lyase (HMGCL) memotong HMG-CoA untuk membebaskan asetil-CoA dan acetoacetate (AcAc), dan yang terakhir direduksi menjadi d-β-hydroxybutyrate (d-βOHB) oleh phosphatidylcholine-dependent mitochondrial d-βOHB dehydrogenase (BDH1) dalam reaksi dekat-ekuilibrium NAD + / NADH-coupled (Bock dan Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). Konstanta kesetimbangan BDH1 mendukung produksi d-βOHB, tetapi rasio badan keton AcAc / d-βOHB berbanding lurus dengan rasio NAD + / NADH mitokondria, dan dengan demikian aktivitas oksidoreduktase BDH1 memodulasi potensi mitokondria redoks (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc juga dapat secara spontan dekarboksilat menjadi aseton (Pedersen, 1929), sumber bau manis pada manusia yang menderita ketoasidosis (yaitu, tubuh keton serum total> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6, βOHB pKa 4.7). Mekanisme melalui mana tubuh keton diangkut melintasi membran dalam mitokondria tidak diketahui, tetapi AcAc / d-βOHB dilepaskan dari sel melalui transporter monokarboksilat (pada mamalia, MCT 1 dan 2, juga dikenal sebagai zat terlarut pembawa 16A anggota keluarga 1 dan 7 ) dan diangkut dalam sirkulasi ke jaringan ekstrahepatik untuk oksidasi terminal (Cotter et al., 2011; Halestrap dan Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Konsentrasi tubuh keton yang bersirkulasi lebih tinggi daripada yang ada di jaringan ekstrahepatik (Harrison dan Long, 1940) menunjukkan badan keton diangkut ke bawah gradien konsentrasi. Hilangnya fungsi-fungsi di MCT1 dikaitkan dengan serangan spontan dari ketoacidosis, menunjukkan peran penting dalam impor keton tubuh.

Dengan pengecualian pengalihan potensi tubuh keton menjadi tak-oksidatif (lihat takdir oksidatif metabolisme tubuh keton), hepatosit tidak memiliki kemampuan untuk memetabolisme tubuh keton yang mereka hasilkan. Badan keton yang disintesis de novo oleh hati adalah (i) dikatabolisme dalam mitokondria jaringan ekstrahepatik menjadi asetil-KoA, yang tersedia untuk siklus TCA untuk oksidasi terminal (Gambar 1A), (ii) dialihkan ke jalur sintesis lipogenesis atau sterol ( Gambar. 1B), atau (iii) diekskresikan dalam urin. Sebagai bahan bakar enerjik alternatif, tubuh keton teroksidasi dengan penuh semangat di jantung, otot rangka, dan otak (Balasse dan Fery, 1989; Bentourkia dkk., 2009; Owen dkk., 1967; Reichard dkk., 1974; Sultan, 1988 ). BDH1 mitokondria ekstrahepatik mengkatalisis reaksi pertama oksidasi βOHB, mengubahnya menjadi AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Sebuah sitoplasma d-βOHB-dehidrogenase (BDH2) dengan hanya sekuens 20% ke BDH1 memiliki Km yang tinggi untuk tubuh keton, dan juga berperan dalam homeostasis besi (Davuluri dkk., 2016; Guo et al., 2006). Dalam matriks mitokondria ekstrahepatik, AcAc diaktifkan untuk AcAc-CoA melalui Pasar Valas dari bagian CoA dari succinyl-CoA dalam reaksi yang dikatalisis oleh transferase CoA mamalia yang unik, suksinil-KoA: 3-oksoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; dikodekan oleh OXCT1), melalui reaksi kesetimbangan dekat. Energi bebas yang dilepaskan oleh hidrolisis AcAc-CoA lebih besar daripada succinyl-CoA, mendukung pembentukan AcAc. Dengan demikian flux oksidatif keton tubuh terjadi karena aksi massa: pasokan berlimpah AcAc dan konsumsi cepat asetil-CoA melalui sintase sitrat mendukung pembentukan AcAc-CoA (+ suksinat) oleh SCOT. Khususnya, berbeda dengan glukosa (heksokinase) dan asam lemak (asil-CoA sintetase), aktivasi badan keton (SCOT) menjadi bentuk teroksidasi tidak memerlukan investasi ATP. Reaksi AcAc-CoA thiolase reversibel [dikatalisis oleh salah satu dari empat mitokondria tiolase dikodekan oleh ACAA2 (pengkodean enzim yang dikenal sebagai T1 atau CT), ACAT1 (pengkodean T2), HADHA, atau HADHB] menghasilkan dua molekul asetil-CoA, yang memasuki siklus TCA (Hersh dan Jencks, 1967; Stern et al. , 1956; Williamson et al., 1971). Selama keadaan ketotis (yaitu, keton serum total> 500 µM), badan keton menjadi kontributor yang signifikan terhadap pengeluaran energi dan digunakan dalam jaringan dengan cepat sampai pengambilan atau saturasi oksidasi terjadi (Balasse et al., 1978; Balasse dan Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Sebagian kecil badan keton yang berasal dari hati dapat dengan mudah diukur dalam urin, dan tingkat pemanfaatan dan reabsorpsi oleh ginjal sebanding dengan konsentrasi yang bersirkulasi (Goldstein, 1987; Robinson dan Williamson, 1980). Selama keadaan sangat ketotis (> 1 mM dalam plasma), ketonuria berfungsi sebagai reporter semi-kuantitatif ketosis, meskipun sebagian besar uji klinis dari badan keton urin mendeteksi AcAc tetapi tidak βOHB (Klocker et al., 2013).

Substrat ketogenik dan dampaknya terhadap Hepatosit Metabolisme

Substrat ketogenik termasuk asam lemak dan asam amino (Gambar. 1B). Katabolisme asam amino, terutama leusin, menghasilkan sekitar 4% dari badan keton dalam keadaan pasca-serap (Thomas et al., 1982). Dengan demikian kolam substrat acetyl-CoA untuk menghasilkan badan keton terutama berasal dari asam lemak, karena selama keadaan suplai karbohidrat berkurang, piruvat memasuki siklus TCA hati terutama melalui anaplerosis, yaitu carboxylation ATP-dependent ke oxaloacetate (OAA), atau ke malat (MAL), dan bukan dekarboksilasi oksidatif menjadi asetil-KoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). Di hati, glukosa dan piruvat berkontribusi secara tidak berarti terhadap ketogenesis, bahkan ketika piruvat dekarboksilasi ke asetil-KoA adalah maksimal (Jeoung et al., 2012).

Asetil-CoA menyumbangkan beberapa peran yang tidak terpisahkan dengan metabolisme perantara di luar generasi ATP melalui oksidasi terminal (lihat juga Integrasi metabolisme tubuh keton, modifikasi pasca-translasi, dan fisiologi sel). Acetyl-CoA alosterik mengaktifkan (i) piruvat karboksilase (PC), sehingga mengaktifkan mekanisme kontrol metabolik yang menambah masuknya metabolit ke dalam siklus TCA (Owen et al., 2002; Scrutton dan Utter, 1967) dan (ii) dehidrogenase piruvat kinase, yang memfosforilasi dan menghambat dehidrogenase piruvat (PDH) (Cooper et al., 1975), sehingga lebih meningkatkan aliran piruvat ke dalam siklus TCA melalui anaplerosis. Selanjutnya, asetil-CoA sitoplasma, yang kolamnya ditambah dengan mekanisme yang mengubah aseton-CoA mitokondria menjadi metabolit yang dapat diangkut, menghambat oksidasi asam lemak: asetil-KoA karboksilase (ACC) mengkatalisis konversi asetil-KoA menjadi malonyl-CoA, substrat lipogenik dan allosteric inhibitor mitokondria CPT1 [ditinjau dalam (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Dengan demikian, kolam asetil-CoA mitokondria baik mengatur dan diatur oleh jalur spillover dari ketogenesis, yang mengatur aspek-aspek kunci dari metabolisme perantara hati.

Ketergantungan Metabolisme Non-oksidatif Keton Bodies

Nasib dominan dari keton yang berasal dari hati adalah oksidasi ekstrahepatik SCOT-dependent. Namun, AcAc dapat diekspor dari mitokondria dan digunakan dalam jalur anabolik melalui konversi ke AcAc-CoA oleh reaksi tergantung ATP yang dikatalisis oleh sitoplasmik acetoacetyl-CoA synthetase (AACS, Gambar. 1B). Jalur ini aktif selama perkembangan otak dan dalam menyusui kelenjar susu (Morris, 2005; Robinson dan Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS juga sangat diekspresikan dalam adipose tisu, dan osteoklas teraktivasi (Aguilo dkk., 2010; Yamasaki dkk., 2016). AcAc-CoA sitoplasma dapat diarahkan oleh HMGCS1 sitosol menuju biosintesis sterol, atau dibelah oleh salah satu dari dua sitoplasma tiolase untuk asetil-CoA (ACAA1 dan ACAT2), carboxylated ke malonyl-CoA, dan berkontribusi pada sintesis asam lemak (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber dan Edmond, 1977).

Sementara signifikansi fisiologis belum ditetapkan, keton dapat berfungsi sebagai substrat anabolik bahkan di hati. Dalam konteks eksperimental buatan, AcAc dapat berkontribusi hingga separuh dari lipid yang baru disintesis, dan hingga 75% dari baru disintesis kolesterol (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Karena AcAc berasal dari oksidasi lemak hati yang tidak lengkap, kemampuan AcAc untuk berkontribusi terhadap lipogenesis in vivo akan menyiratkan siklus yang sia-sia, dimana keton yang berasal dari lemak dapat digunakan untuk produksi lipid, sebuah pengertian yang signifikansi fisiologisnya memerlukan validasi eksperimental, tetapi dapat berfungsi. peran adaptif atau maladaptif (Solinas et al., 2015). AcAc dengan penuh semangat memasok kolesterogenesis, dengan AACS Km-AcAc rendah (~ 50 µM) yang mendukung aktivasi AcAc bahkan dalam keadaan makan (Bergstrom et al., 1984). Peran dinamis dari metabolisme keton sitoplasma telah disarankan pada neuron embrionik tikus primer dan di 3T3-L1 berasal-adipocytes, sebagai penurunan AACS gangguan diferensiasi setiap jenis sel (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). Knockdown dari AACS pada tikus in vivo menurunkan serum kolesterol (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, regulator transkripsi master biosintesis kolesterol, dan peroksisom proliferator diaktifkan reseptor (PPAR) -γ adalah transkripsi AACS aktivator, dan mengatur transkripsi selama perkembangan neurite dan di hati (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Secara bersama-sama, metabolisme tubuh keton sitoplasmik mungkin penting dalam kondisi tertentu atau riwayat penyakit alami, tetapi tidak memadai untuk membuang badan keton yang berasal dari hati, karena hiperketonemia masif terjadi pada pengaturan kerusakan selektif dari nasib oksidasi primer melalui hilangnya fungsi mutasi. ke SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Peraturan HMGCS2 dan SCOT / OXCT1

Divergensi mitokondria dari gen yang mengkode HMGCS sitosol terjadi pada awal evolusi vertebrata karena kebutuhan untuk mendukung ketogenesis hati pada spesies dengan lebih tinggi otak untuk rasio berat badan (Boukaftane et al., 1994; Cunnane dan Crawford, 2003). Mutasi HMGCS2 yang hilang secara alami pada manusia menyebabkan serangan hipoglikemia hipoketotik (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). Robust HMGCS2 ekspresi dibatasi untuk hepatosit dan epitel kolon, dan ekspresinya dan aktivitas enzim dikoordinasikan melalui mekanisme beragam (Mascaro et al., 1995; McGarry dan Foster, 1980; Robinson dan Williamson, 1980). Sementara cakupan penuh keadaan fisiologis yang mempengaruhi HMGCS2 membutuhkan penjelasan lebih lanjut, ekspresi dan / atau aktivitasnya diatur selama periode pascanatal awal, penuaan, diabetes, kelaparan atau konsumsi diet ketogenik (Balasse dan Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 ; Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). Pada janin, metilasi 5 'mengapit daerah gen Hmgcs2 berbanding terbalik dengan transkripsi, dan sebagian dibalik setelah lahir (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara dkk., 2015; Ferre et al., 1983). Demikian pula, hati Bdh1 menunjukkan pola ekspresi perkembangan, meningkat dari kelahiran ke penyapihan, dan juga diinduksi oleh diet ketogenik dalam faktor pertumbuhan fibroblast (FGF) -21-tergantung cara (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). Ketogenesis pada mamalia sangat responsif terhadap insulin dan glukagon, yang ditekan dan dirangsang, masing-masing (McGarry dan Foster, 1977). Insulin menekan lipolisis jaringan adiposa, sehingga mengurangi ketogenesis substratnya, sementara glukagon meningkatkan fluks ketogenik melalui efek langsung pada hati (Hegardt, 1999). Transkripsi Hmgcs2 dirangsang oleh faktor transkripsi forkhead FOXA2, yang dihambat melalui insulin-phosphatidylinositol-3-kinase / Akt, dan diinduksi oleh pensinyalan glukagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin dkk., 1993; von Meyenn dkk., 2013; Wolfrum dkk., 2004; Wolfrum dkk., 2003). PPARα (Rodriguez et al., 1994) bersama dengan targetnya, FGF21 (Badman et al., 2007) juga menginduksi transkripsi Hmgcs2 di hati selama kelaparan atau pemberian diet ketogenik (Badman dkk., 2007; Inagaki et al., 2007). Induksi PPARα dapat terjadi sebelum transisi dari fisiologi janin ke neonatal, sementara aktivasi FGF21 dapat disukai pada periode neonatal dini melalui penghambatan βOHB-mediated dari histone deacetylase (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (target mamalia rapamycin kompleks 1) tergantung penghambatan aktivitas transkripsi PPARα juga merupakan pengatur utama ekspresi gen Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), dan hati PER2, osilator sirkadian master, secara tidak langsung mengatur ekspresi Hmgcs2 (Chavan et al ., 2016). Observasi terbaru menunjukkan bahwa interleukin-6 yang diinduksi tumor ekstrahepatik merusak ketogenesis melalui penekanan PPARα (Flint et al., 2016). Meskipun pengamatan ini, penting untuk dicatat bahwa pergeseran fisiologis dalam ekspresi gen Hmgcs2 belum secara mekanis terkait dengan kelimpahan protein HMGCS2 atau variasi tingkat ketogenik.

Aktivitas enzim HMGCS2 diatur melalui beberapa PTM. HMGCS2 serine fosforilasi meningkatkan aktivitasnya secara in vitro (Grimsrud et al., 2012). Aktivitas HMGCS2 secara allosterik dihambat oleh suksinilasi succinyl-CoA dan lysine residu (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe dan Tubbs, 1985; Quant dkk., 1990; Rardin dkk., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin dkk., 1993). Succinylation dari HMGCS2, HMGCL, dan BDH1 residu lisin di mitokondria hati adalah target dari NAD + tergantung deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). Aktivitas HMGCS2 juga ditingkatkan oleh SIRT3 deasetilasi lisin, dan ada kemungkinan bahwa crosstalk antara asetilasi dan succinylation mengatur aktivitas HMGCS2 (Rardin dkk., 2013; Shimazu et al., 2013). Meskipun kemampuan PTM ini untuk mengatur HMGCS2 Km dan Vmax, fluktuasi PTM ini belum dipetakan dengan hati-hati dan belum dikonfirmasi sebagai driver mekanistik dari ketogenesis in vivo.

SCOT diekspresikan pada semua sel mamalia yang mengandung mitokondria, kecuali hepatosit. Pentingnya aktivitas SCOT dan ketolisis ditunjukkan pada tikus SCOT-KO, yang menunjukkan keburukan seragam karena hyperketonemic hipoglikemia dalam 48h setelah lahir (Cotter et al., 2011). Kehilangan spesifik jaringan SCOT di neuron atau miosit skeletal menginduksi kelainan metabolik selama kelaparan tetapi tidak mematikan (Cotter et al., 2013b). Pada manusia, kekurangan SCOT terjadi pada awal kehidupan dengan ketoasidosis berat, menyebabkan kelesuan, muntah, dan koma (Berry et al., 2001; Fukao dkk., 2000; Kassovska-Bratinova dkk., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray dkk., 1987; Snyderman dkk., 1998; Tildon dan Cornblath, 1972). Relatif sedikit diketahui di tingkat sel tentang gen SCOT dan regulator ekspresi protein. Ekspresi mRNA Oxct1 dan SCOT protein dan aktivitas berkurang dalam keadaan ketotis, mungkin melalui mekanisme PPAR-dependent (Fenselau dan Wallis, 1974; Fenselau dan Wallis, 1976; Grinblat dkk., 1986; Okuda dkk., 1991; Turko et al ., 2001; Wentz et al., 2010). Pada ketoasidosis diabetik, ketidaksesuaian antara ketogenesis hati dan oksidasi ekstrahepatik menjadi semakin buruk oleh gangguan aktivitas SCOT. Ekspresi berlebihan transporter glukosa insulin-independen (GLUT1 / SLC2A1) di cardiomyocytes juga menghambat ekspresi gen Oxct1 dan menurunkan regulasi oksidasi terminal keton dalam keadaan non-ketotic (Yan et al., 2009). Dalam hati, kelimpahan mRNA Oxct1 ditekan oleh microRNA-122 dan metilasi histone H3K27me3 yang terbukti selama transisi dari janin ke periode neonatal (Thorrez et al., 2011). Namun, penekanan ekspresi Oxct1 hati pada periode postnatal terutama disebabkan oleh evakuasi dari progenitor hematopoietik oksctxNUMX dari hati, daripada hilangnya ekspresi Oxct1 yang sudah ada sebelumnya pada hepatosit terdiferensiasi. Faktanya, ekspresi mRNA Oxct1 dan protein SCOT pada hepatosit terdiferensiasi sangat rendah (Orii et al., 1).

SCOT juga diatur oleh PTMs. Enzim ini hyper-acetylated di otak tikus SIRT3 KO, yang juga menunjukkan produksi acetyl-CoA Acacia yang berkurang (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Nitrasi non-enzimatik residu tirosin SCOT juga melemahkan aktivitasnya, yang telah dilaporkan di hati berbagai model tikus diabetes (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Sebaliknya, nitrat residu nitrat menambah aktivitas SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Mekanisme molekuler nitrat spesifik-residu atau de-nitrasi yang dirancang untuk memodulasi aktivitas SCOT mungkin ada dan memerlukan penjelasan.

Kontroversi dalam Ketogenesis ekstrahepatik

Pada mamalia, organ ketogenik primer adalah hati, dan hanya hepatosit dan sel epitel usus yang secara berlimpah mengekspresikan isoform mitokondria HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry dan Foster, 1980; Robinson dan Williamson, 1980) . Fermentasi bakteri anaerobik dari polisakarida kompleks menghasilkan butirat, yang diserap oleh kolonosit pada mamalia untuk oksidasi terminal atau ketogenesis (Cherbuy et al., 1995), yang mungkin memainkan peran dalam diferensiasi kolonosit (Wang et al., 2016). Tidak termasuk sel epitel usus dan hepatosit, HMGCS2 hampir tidak ada di hampir semua sel mamalia lainnya, tetapi prospek ketogenesis ekstrahepatik telah meningkat pada sel tumor, astrosit sistem saraf pusat, ginjal, sel β pankreas, epitel pigmen retina (RPE). ), dan bahkan di otot rangka (Adijanto dkk., 2014; Avogaro dkk., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka dkk., 2016; Kang et al., 2015; Le Foll et al., 2014; Nonaka dkk., 2016; Takagi dkk., 2016a; Thevenet dkk., 2016; Zhang et al., 2011). HMGCS2 ektopik telah diamati pada jaringan yang tidak memiliki kapasitas ketogenik bersih (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), dan HMGCS2 menunjukkan aktivitas 'moonlighting' ketogenesis-independen, termasuk di dalam inti sel (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Setiap jaringan ekstrahepatik yang mengoksidasi badan keton juga memiliki potensi untuk mengumpulkan tubuh keton melalui mekanisme independen HMGCS2 (Gambar 2A). Namun, tidak ada jaringan ekstrahepatik di mana konsentrasi tubuh keton kondisi mantap melebihi yang dalam sirkulasi (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison dan Long, 1940), menggarisbawahi bahwa tubuh keton diangkut ke bawah. gradien konsentrasi melalui mekanisme bergantung MCT1 / 2. Salah satu mekanisme ketogenesis ekstrahepatik jelas dapat benar-benar mencerminkan kerusakan relatif oksidasi keton. Penjelasan tambahan potensial jatuh dalam ranah pembentukan tubuh keton. Pertama, ketogenesis de novo dapat terjadi melalui aktivitas enzimatik reversibel tiolase dan SCOT (Weidemann dan Krebs, 1969). Ketika konsentrasi asetil-CoA relatif tinggi, reaksi yang biasanya bertanggung jawab untuk oksidasi AcAc beroperasi pada arah sebaliknya (GOLDMAN, 1954). Mekanisme kedua terjadi ketika intermediet intermediet β-oksidasi terakumulasi karena kemacetan siklus TCA, AcAc-CoA diubah menjadi l-βOHB-CoA melalui reaksi yang dikatalisasi oleh mitokondria 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, dan selanjutnya oleh 3-hydroxybutyryl CoA deacylase ke l-βOHB, yang tidak dapat dibedakan dengan spektrometri massa atau spektroskopi resonansi dari enansiomer fisiologis d-βOHB (Reed dan Ozand, 1980). l-βOHB dapat secara kromatografi atau secara enzimatik dibedakan dari d-βOHB, dan hadir dalam jaringan ekstrahepatik, tetapi tidak di hati atau darah (Hsu et al., 2011). Hepatik ketogenesis hanya menghasilkan d-βOHB, satu-satunya enansiomer yang merupakan substrat BDH (Ito et al., 1984; Lincoln dkk., 1987; Reed dan Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982 ). Mekanisme HMGCS2-independen ketiga menghasilkan d-βOHB melalui katabolisme asam amino, terutama leusin dan lisin. Mekanisme keempat hanya jelas karena itu adalah karena artefak pelabelan dan dengan demikian disebut pseudcoinogenesis. Fenomena ini disebabkan oleh reversibilitas SCOT dan reaksi thiolase, dan dapat menyebabkan overestimasi omset keton tubuh karena pengenceran isotop penggerak tubuh keton di jaringan ekstrahepatik (Des Rosiers dkk., 1990; Fink et al., 1988) . Meskipun demikian, pseudcoinogenesis dapat diabaikan dalam kebanyakan konteks (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Skema (Gambar. 2A) menunjukkan pendekatan yang berguna untuk diterapkan sambil mempertimbangkan peningkatan konsentrasi keton yang stabil pada jaringan.

Ginjal baru-baru ini mendapat perhatian sebagai organ ketogenik yang potensial. Di sebagian besar negara, ginjal adalah konsumen bersih badan keton yang berasal dari hati, mengeluarkan atau menyerap kembali keton tubuh dari aliran darah, dan ginjal umumnya bukan generator atau konsentrator keton tubuh bersih (Robinson dan Williamson, 1980). Para penulis studi klasik menyimpulkan bahwa ketogenesis ginjal minimal yang dikuantifikasi dalam sistem eksperimental buatan tidak relevan secara fisiologis (Weidemann dan Krebs, 1969). Baru-baru ini, ketogenesis ginjal telah disimpulkan pada diabetes dan kekurangan autophagy model tikus, tetapi lebih mungkin bahwa pergeseran multi-organ dalam homeostasis metabolik mengubah metabolisme keton integratif melalui input pada beberapa organ (Takagi dkk., 2016a; Takagi dkk., 2016b; Zhang et al., 2011). Satu publikasi baru-baru ini menyarankan ketogenesis ginjal sebagai mekanisme perlindungan terhadap cedera iskemia-reperfusi di ginjal (Tran et al., 2016). Mutlak stabil konsentrasi βOHB dari ekstrak jaringan ginjal tikus dilaporkan pada ~ 4 – 12 mM. Untuk menguji apakah ini dapat dipertahankan, kami mengukur konsentrasi βOHB dalam ekstrak ginjal dari makan dan 24h tikus yang berpuasa. Konsentrasi serum βOHB meningkat dari ~ 100 µM ​​ke 2 mM dengan 24h fasting (Gambar 2B), sementara konsentrasi βOHB steadyOHB kondisi rumen kira-kira 100 µM ​​dalam keadaan makan, dan hanya 1 mM dalam keadaan berpuasa 24h (Gambar 2C – E) , pengamatan yang konsisten dengan konsentrasi yang dikuantifikasi selama 45 tahun yang lalu (Hems dan Brosnan, 1970). Masih mungkin bahwa di negara-negara ketotis, badan keton yang berasal dari hati dapat menjadi renoprotektif, tetapi bukti untuk ketogenesis ginjal membutuhkan pembuktian lebih lanjut. Bukti kuat yang mendukung ketogenesis ekstrahepatik benar disajikan dalam RPE (Adijanto et al., 2014). Transformasi metabolik yang menarik ini disarankan untuk memungkinkan keton RPE yang diturunkan mengalir ke fotoreseptor atau Müller glia sel, yang dapat membantu regenerasi fotoreseptor segmen luar.

βOHB sebagai Signalling Mediator

Meskipun mereka kaya energi, tubuh keton menggunakan peran pemberi sinyal 'non-kanonik' yang provokatif dalam homeostasis seluler (Gambar 3) (Newman dan Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Misalnya, βOHB menghambat HDAC Kelas I, yang meningkatkan asetilasi histon dan dengan demikian menginduksi ekspresi gen yang mengurangi stres oksidatif (Shimazu et al., 2013). βOHB sendiri adalah pengubah kovalen histone pada residu lisin di hati berpuasa atau streptozotocin diinduksi tikus diabetes (Xie et al., 2016) (juga lihat di bawah ini, Integrasi metabolisme tubuh keton, modifikasi pasca-translasi, dan fisiologi sel, dan tubuh Ketone, stres oksidatif, dan pelindung saraf).

βOHB juga merupakan efektor melalui reseptor gabungan G-protein. Melalui mekanisme molekul yang tidak jelas, ia menekan aktivitas sistem saraf simpatik dan mengurangi pengeluaran energi total dan detak jantung dengan menghambat rantai pendek asam lemak signaling melalui G protein digabungkan reseptor 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Salah satu efek sinyal yang paling banyak dipelajari dari βOHB hasil melalui GPR109A (juga dikenal sebagai HCAR2), anggota dari sub-keluarga asam hidrokarboksilat GPCR diekspresikan dalam jaringan adiposa (putih dan coklat) (Tunaru et al., 2003), dan dalam kekebalan tubuh sel (Ahmed et al., 2009). βOHB adalah satu-satunya ligan endogen yang diketahui dari reseptor GPR109A (EC50 ~ 770 µM) yang diaktifkan oleh d-βOHB, l-βOHB, dan butirat, tetapi tidak AcAc (Taggart et al., 2005). Ambang batas konsentrasi tinggi untuk aktivasi GPR109A dicapai melalui kepatuhan terhadap diet ketogenik, kelaparan, atau selama ketoasidosis, yang mengarah ke penghambatan lipolisis jaringan adiposa. Efek anti-lipolitik dari GPR109A hasil melalui penghambatan adenylyl cyclase dan penurunan cAMP, menghambat hormon sensitif trigliserida lipase (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Hal ini menciptakan loop umpan balik negatif di mana ketosis menempatkan rem pengatur pada ketogenesis dengan mengurangi pelepasan asam lemak non-esterifikasi dari adiposit (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), efek yang dapat diimbangi oleh drive simpatis yang menstimulasi lipolisis. Niacin (vitamin B3, asam nikotinat) adalah ligan kuat (EC50 ~ 0.1 µM) untuk GRP109A, efektif digunakan selama beberapa dekade untuk dislipidemia (Benyo et al., 2005; Benyo dkk., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Sementara niacin meningkatkan transportasi kolesterol balik dalam makrofag dan mengurangi lesi aterosklerotik (Lukasova et al., 2011), efek βOHB pada lesi aterosklerotik masih belum diketahui. Meskipun reseptor GPR109A memberikan peran protektif, dan koneksi menarik ada antara penggunaan diet ketogenik pada stroke dan penyakit neurodegeneratif (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), peran protektif βOHB melalui GPR109A belum ditunjukkan secara in vivo.

Akhirnya, βOHB dapat mempengaruhi nafsu makan dan kenyang. Sebuah meta-analisis dari studi yang mengukur efek diet ketogenik dan energi yang sangat rendah menyimpulkan bahwa peserta yang mengkonsumsi diet ini menunjukkan rasa kenyang yang lebih tinggi, dibandingkan dengan diet kontrol (Gibson et al., 2015). Namun, penjelasan yang masuk akal untuk efek ini adalah unsur-unsur metabolik atau hormonal tambahan yang mungkin memodulasi nafsu makan. Sebagai contoh, tikus yang dipelihara pada diet ketogenik pengerat menunjukkan pengeluaran energi yang meningkat dibandingkan dengan tikus yang diberi makan kontrol, meskipun asupan kalori yang sama, dan sirkulasi leptin atau gen peptida yang mengatur perilaku makan tidak berubah (Kennedy et al., 2007). Di antara mekanisme yang diusulkan yang menyarankan penekanan nafsu makan oleh βOHB mencakup sinyal dan oksidasi (Laeger et al., 2010). Hepatocyte penghapusan spesifik gen ritme sirkadian (Per2) dan studi immunoprecipitation kromatin mengungkapkan bahwa PER2 langsung mengaktifkan gen Cpt1a, dan secara tidak langsung mengatur Hmgcs2, yang menyebabkan gangguan ketosis pada tikus knockout Per2 (Chavan et al., 2016). Tikus-tikus ini menunjukkan gangguan antisipasi makanan, yang sebagian dipulihkan oleh administrasi βOHB sistemik. Penelitian selanjutnya akan diperlukan untuk mengkonfirmasi sistem saraf pusat sebagai target βOHB langsung, dan apakah oksidasi keton diperlukan untuk efek yang diamati, atau apakah mekanisme sinyal lain yang terlibat. Peneliti lain telah menggunakan kemungkinan ketogenesis astrocyte lokal di dalam hipotalamus ventromedial sebagai pengatur asupan makanan, tetapi pengamatan awal ini juga akan mendapat manfaat dari penilaian berbasis genetik dan flux (Le Foll et al., 2014). Hubungan antara ketosis dan kekurangan nutrisi tetap menarik karena rasa lapar dan kenyang merupakan elemen penting dalam upaya penurunan berat badan yang gagal.

Integrasi Metabolisme Tubuh Keton, Modifikasi Pasca-Terjemahan, dan Sel Pilmu kebidanan

Badan-badan keton berkontribusi terhadap kumpulan-kumpulan asetil-CoA yang terkotak-kotak, suatu perantara kunci yang menunjukkan peran-peran menonjol dalam metabolisme sel (Pietrocola et al., 2015). Salah satu peran asetil-CoA adalah berfungsi sebagai substrat untuk asetilasi, modifikasi histone kovalen enzimatik katalis (Choudhary et al., 2014; Dutta dkk., 2016; Fan dkk., 2015; Menzies et al., 2016 ). Sejumlah besar protein mitokondria yang diasetilasi secara dinamis, banyak yang mungkin terjadi melalui mekanisme non-enzimatik, juga muncul dari studi proteomik komputasional (Dittenhafer-Reed dkk., 2015; Hebert dkk., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). Deacetylases lisin menggunakan kofaktor seng (misalnya, nukleositosol HDACs) atau NAD + sebagai co-substrat (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). Asetilproteom berfungsi baik sebagai sensor dan efektor dari total seluler asetil-CoA, sebagai manipulasi fisiologis dan genetik masing-masing menghasilkan variasi global non-enzimatik dari asetilasi (Weinert et al., 2014). Sebagai metabolit intraseluler berfungsi sebagai modulator asetilasi sisa lisin, penting untuk mempertimbangkan peran badan keton, yang kelimpahannya sangat dinamis.

βOHB adalah pengubah epigenetik melalui setidaknya dua mekanisme. Peningkatan kadar βOHB yang diinduksi oleh puasa, pembatasan kalori, administrasi langsung atau latihan yang berkepanjangan memprovokasi inhibisi HDAC atau aktivasi histone acetyltransferase (Marosi dkk., 2016; Sleiman dkk., 2016) atau pada stres oksidatif (Shimazu et al., 2013). Penghambatan βOHB dari HDAC3 dapat mengatur fisiologi metabolik yang baru lahir (Rando et al., 2016). Secara independen, βOHB sendiri langsung memodifikasi residu lisin histon (Xie et al., 2016). Puasa diabetic, ketoasidosis diinduksi puasa yang berlangsung lama, atau steptozotocin meningkatkan histone β-hydroxybutyrylation. Meskipun jumlah lisin β-hidroksibutiretilasi dan lokasi asetilasi sebanding, histone β-hidroksibutriasi stoikiometrik lebih besar dari asetilasi diamati. Gen berbeda dipengaruhi oleh histone lysine β-hydroxybutyrylation, versus asetilasi atau metilasi, menunjukkan fungsi seluler yang berbeda. Apakah β-hidroksibutirisasi spontan atau enzimatik tidak diketahui, tetapi memperluas jangkauan mekanisme melalui badan keton secara dinamis mempengaruhi transkripsi.

Peristiwa memprogram ulang sel penting selama pembatasan kalori dan kekurangan nutrisi dapat diperantarai dalam deasetilasi mitokondria SIRT3- dan SIRT5-dependent dan desuccinylation, masing-masing, yang mengatur protein ketogenik dan ketolitik pada tingkat pasca-translasi dalam jaringan hati dan ekstrahepatik (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin dkk., 2013; Shimazu et al., 2010). Meskipun perbandingan stoikiometri dari situs yang ditempati tidak selalu berhubungan langsung dengan pergeseran dalam fluks metabolik, asetilasi mitokondria adalah dinamis dan mungkin didorong oleh konsentrasi asetil-KoA atau mitokondria, daripada enzim acetyltransferases (Wagner dan Payne, 2013). Itu SIRT3 dan SIRT5 memodulasi kegiatan enzim metabolisme keton tubuh memprovokasi pertanyaan peran timbal balik keton dalam mematangkan acetylproteome, succinylproteome, dan target seluler dinamis lainnya. Memang, karena variasi ketogenesis mencerminkan konsentrasi NAD +, produksi keton dan kelimpahan dapat mengatur aktivitas sirtuin, sehingga mempengaruhi total asetil-CoA / suksinil-CoA, asilproteom, dan dengan demikian fisiologi mitokondria dan sel. β-hydroxybutyrylation residu enzim lisin bisa menambahkan lapisan lain untuk pemrograman ulang seluler. Dalam jaringan ekstrahepatik, oksidasi tubuh keton dapat menstimulasi perubahan analog pada homeostasis sel. Sementara compartmentation kolam asetil-CoA sangat diatur dan mengkoordinasikan spektrum yang luas dari perubahan sel, kemampuan tubuh keton untuk secara langsung membentuk konsentrasi mitokondria dan sitoplasma asetil-KoA memerlukan penjelasan (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina dkk., 2014; Schwer dkk., 2009; Wellen dan Thompson, 2012). Karena konsentrasi asetil-CoA diatur secara ketat, dan asetil-CoA adalah membran impermeant, sangat penting untuk mempertimbangkan mekanisme penggerak koordinasi homeostasis acetyl-CoA, termasuk tingkat produksi dan oksidasi terminal dalam siklus TCA, konversi menjadi badan keton, mitokondria penghabisan melalui karnitin acetyltransferase (CrAT), atau ekspor asetil-CoA ke sitosol setelah konversi ke sitrat dan dilepaskan oleh ATP sitrat lyase (ACLY). Peran kunci dari mekanisme yang terakhir ini dalam sel acetylproteome dan homeostasis memerlukan pemahaman yang sesuai dari peran ketogenesis dan oksidasi keton (Das et al., 2015; McDonnell dkk., 2016; Moussaieff dkk., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler dkk., 2014; Seiler dkk., 2015; Wellen dkk., 2009; Wellen dan Thompson, 2012). Teknologi konvergen dalam metabolomik dan acylproteomics dalam pengaturan model rekayasa genetika akan diperlukan untuk menentukan target dan hasil.

Respons Anti dan Pro-Radang ke Ketone Bodies

Tubuh ketosis dan keton memodulasi inflamasi dan fungsi sel imun, tetapi mekanisme yang bervariasi dan bahkan tidak sesuai telah diajukan. Deprivasi nutrisi jangka panjang mengurangi peradangan (Youm et al., 2015), tetapi ketosis kronis diabetes tipe 1 adalah keadaan pro-inflamasi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie dan Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Peran pemberian sinyal berbasis mekanisme untuk βOHB dalam peradangan muncul karena banyak sel sistem kekebalan, termasuk makrofag atau monosit, secara berlimpah mengekspresikan GPR109A. Sementara βOHB memberikan respon anti-inflamasi yang dominan (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman dkk., 2014; Youm et al., 2015), konsentrasi tinggi badan keton, terutama AcAc, dapat memicu respon pro-inflamasi (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie dan Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Peran anti-inflamasi dari ligan GPR109A pada aterosklerosis, obesitas, penyakit radang usus, penyakit neurologis, dan kanker telah ditinjau (Graff et al., 2016). Ekspresi GPR109A diperbesar dalam sel RPE model diabetes, pasien diabetes manusia (Gambhir et al., 2012), dan di mikroglia selama neurodegenerasi (Fu et al., 2014). Efek anti-inflamasi dari βOHB diperkuat oleh overekspresi GPR109A dalam RPE sel, dan dibatalkan oleh inhibisi farmakologi atau knockout genetik GPR109A (Gambhir et al., 2012). βOHB dan asam nikotinat eksogen (Taggart et al., 2005), keduanya memberikan efek anti-inflamasi pada TNFα atau inflamasi yang diinduksi oleh LPS dengan menurunkan kadar protein pro-inflamasi (iNOS, COX-2), atau sitokin yang disekresikan (TNFα, IL-1β, IL-6, CCL2 / MCP-1), sebagian melalui penghambatan translokasi NF-κB (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). βOHB menurunkan tekanan ER dan inflamasi NLRP3, mengaktifkan respon stres antioksidan (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Namun, pada inflamasi neurodegeneratif, perlindungan yang dimediasi GFR109A-βOHB tidak melibatkan mediator inflamasi seperti pensinyalan jalur MAPK (misalnya ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), tetapi mungkin memerlukan produksi PGD1 yang bergantung pada COX-2. (Rahman dkk., 2014). Sangat menarik bahwa macrophage GPR109A diperlukan untuk mengerahkan efek neuroprotektif dalam model stroke iskemik (Rahman et al., 2014), tetapi kemampuan βOHB untuk menghambat inflamasi NLRP3 pada makrofag yang berasal dari sumsum tulang adalah GPR109A independen (Youm et al. , 2015). Meskipun sebagian besar penelitian menghubungkan βOHB dengan efek anti-inflamasi, βOHB mungkin bersifat pro-inflamasi dan meningkatkan penanda peroksidasi lipid pada hepatosit betis (Shi et al., 2014). Efek anti-versus pro-inflamasi βOHB dapat bergantung pada tipe sel, konsentrasi βOHB, durasi paparan, dan ada tidaknya co-modulator.

Tidak seperti βOHB, AcAc dapat mengaktifkan pensinyalan pro-inflamasi. Peningkatan AcAc, terutama dengan konsentrasi glukosa yang tinggi, mengintensifkan kerusakan sel endotel melalui mekanisme bergantung oksidatif / oksidatif NADPH (Kanikarla-Marie dan Jain, 2015). Konsentrasi AcAc yang tinggi pada tali pusar ibu diabetes berkorelasi dengan tingkat oksidasi protein yang lebih tinggi dan konsentrasi MCP-1 (Kurepa et al., 2012). AcAc tinggi pada pasien diabetes berkorelasi dengan ekspresi TNFα (Jain et al., 2002), dan AcAc, tetapi tidak βOHB, menginduksi TNFα, ekspresi MCP-1, akumulasi ROS, dan tingkat cAMP berkurang pada sel monosit manusia U937 (Jain et al. ., 2002; Kurepa et al., 2012).

Fenomena pensinyalan yang bergantung pada tubuh keton sering dipicu hanya dengan konsentrasi tubuh keton yang tinggi (> 5 mM), dan dalam kasus banyak penelitian yang menghubungkan keton dengan efek pro-atau anti-inflamasi, melalui mekanisme yang tidak jelas. Selain itu, karena efek kontradiktif βOHB versus AcAc pada peradangan, dan kemampuan rasio AcAc / βOHB untuk mempengaruhi mitokondria redoks potensial, percobaan terbaik menilai peran badan keton pada fenotip seluler membandingkan efek AcAc dan βOHB dalam berbagai rasio, dan pada berbagai konsentrasi kumulatif [misalnya, (Saito et al., 2016)]. Akhirnya, AcAc dapat dibeli secara komersial hanya sebagai garam lithium atau sebagai etil ester yang membutuhkan hidrolisis dasar sebelum digunakan. Kation litium secara independen menginduksi kaskade transduksi sinyal (Manji et al., 1995), dan anion AcAc adalah labil. Akhirnya, penelitian yang menggunakan rasemik d / l-βOHB dapat dibaurkan, karena hanya stereoisomer d-βOHB yang dapat dioksidasi menjadi AcAc, tetapi d-βOHB dan l-βOHB dapat masing-masing sinyal melalui GPR109A, menghambat inflamasi NLRP3, dan berfungsi sebagai lipogenik. substrat.

Badan Keton, Stres oksidatif, dan pelindung saraf

Stres oksidatif biasanya didefinisikan sebagai keadaan di mana ROS disajikan secara berlebihan, karena produksi yang berlebihan dan / atau gangguan eliminasi. Antioksidan dan stres oksidatif yang meringankan peran tubuh keton telah secara luas dijelaskan baik secara in vitro dan in vivo, terutama dalam konteks pelindung saraf. Karena sebagian besar neuron tidak secara efektif menghasilkan fosfat berenergi tinggi dari asam lemak tetapi mengoksidasi tubuh keton ketika karbohidrat dalam pasokan pendek, efek neuroprotektif dari badan keton sangat penting (Cahill GF Jr, 2006; Edmond dkk., 1987; Yang et al., 1987). Dalam model stres oksidatif, induksi BDH1 dan penekanan SCOT menunjukkan bahwa metabolisme tubuh keton dapat diprogram ulang untuk mempertahankan pensinyalan sel yang beragam, potensi redoks, atau persyaratan metabolik (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Badan keton menurunkan tingkat kerusakan sel, cedera, kematian dan apoptosis yang lebih rendah pada neuron dan kardiomiosit (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Mekanisme yang diaktifkan bervariasi dan tidak selalu berhubungan linier dengan konsentrasi. Konsentrasi millimolar rendah (d atau l) -βOHB mengais ROS (anion hidroksil), sementara AcAc mengais banyak spesies ROS, tetapi hanya pada konsentrasi yang melebihi rentang fisiologis (IC50 20 – 67 mM) (Haces et al., 2008). Sebaliknya, pengaruh menguntungkan atas potensial redoks rantai transpor elektron adalah mekanisme yang umumnya terkait dengan d-βOHB. Sementara ketiga badan keton (d / l-βOHB dan AcAc) mengurangi kematian sel neuronal dan akumulasi ROS yang dipicu oleh inhibisi kimia glikolisis, hanya d-βOHB dan AcAc yang mencegah penurunan ATP neuronal. Sebaliknya, dalam model hipoglikemik in vivo, (d atau l) -βOHB, tetapi tidak AcAc mencegah peroksidasi lipid hippocampal (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi dkk., 2016; Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Studi in vivo pada tikus yang diberi diet ketogenik (lemak 87% kkal dan protein 13%) menunjukkan variasi neuroanatomikal dari kapasitas antioksidan (Ziegler et al., 2003), di mana perubahan yang paling dalam diamati pada hippocampus, dengan meningkatkan glutathione peroxidase dan total kapasitas antioksidan.

Diet ketogenik, keton ester (juga lihat penggunaan terapeutik diet ketogenik dan badan keton eksogen), atau pemberian βOHB menggunakan pelindung saraf dalam model stroke iskemik (Rahman et al., 2014); Penyakit Parkinson (Tieu et al., 2003); peracunan toksisitas sistem saraf pusat (D'Agostino et al., 2013); kejang epilepsi (Yum et al., 2015); mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis dan stroke-like (MELAS) episodes syndrome (Frey et al., 2016) dan penyakit Alzheimer (Cunnane dan Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Sebaliknya, laporan terbaru menunjukkan bukti histopatologis perkembangan neurodegeneratif oleh diet ketogenik dalam model tikus transgenik perbaikan DNA mitokondria abnormal, meskipun peningkatan mitokondria biogenesis dan tanda-tanda antioksidan (Lauritzen et al., 2016). Laporan yang bertentangan lainnya menunjukkan bahwa paparan konsentrasi tubuh keton tinggi memunculkan stres oksidatif. Dosis tinggi βOHB atau AcAc menginduksi sekresi nitrit oksida, peroksidasi lipid, mengurangi ekspresi SOD, glutathione peroxidase dan katalase pada hepatosit betis, sedangkan pada hepatosit tikus, induksi jalur MAPK dikaitkan dengan AcAc tetapi tidak βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Secara bersama-sama, sebagian besar laporan mengaitkan βOHB dengan pelemahan stres oksidatif, karena pemberiannya menghambat produksi ROS / superoksida, mencegah peroksidasi lipid dan oksidasi protein, meningkatkan kadar protein antioksidan, dan memperbaiki respirasi mitokondria dan produksi ATP (Abdelmegeed dkk., 2004; Haces). et al., 2008; Jain dkk., 1998; Jain dkk., 2002; Kanikarla-Marie dan Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf dan Rho, 2008; Marosi dkk., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Sementara AcAc lebih berkorelasi langsung daripada βOHB dengan induksi stres oksidatif, efek ini tidak selalu mudah dibedah dari respon pro-inflamasi yang prospektif (Jain dkk., 2002; Kanikarla-Marie dan Jain, 2015; Kanikarla-Marie dan Jain , 2016). Selain itu, penting untuk mempertimbangkan bahwa manfaat antioksidan nyata yang diberikan oleh diet ketogenik pleiotropik tidak dapat ditransduksi oleh tubuh keton itu sendiri, dan pelindung saraf yang diberikan oleh badan keton mungkin tidak sepenuhnya disebabkan oleh stres oksidatif. Misalnya selama kekurangan glukosa, dalam model deprivasi glukosa pada neuron kortikal, βOHB merangsang fluks autophagic dan mencegah akumulasi autophagosome, yang dikaitkan dengan penurunan kematian neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB juga menginduksi protein antioksidan kanonik FOXO3a, SOD, MnSOD, dan katalase, secara prospektif melalui penghambatan HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Penyakit Hati Lemak Non-Alkohol (NAFLD) dan Tubuh Keton Metabolisme

Obesitas terkait NAFLD dan steatohepatitis non-alkohol (NASH) adalah penyebab paling umum dari penyakit hati di negara-negara Barat (Rinella dan Sanyal, 2016), dan kegagalan hati yang diinduksi NASH adalah salah satu alasan paling umum untuk transplantasi hati. Sementara penyimpanan kelebihan triasilgliserol dalam hepatosit> 5% berat hati (NAFL) saja tidak menyebabkan fungsi hati degeneratif, perkembangan NAFLD pada manusia berhubungan dengan resistensi insulin sistemik dan peningkatan risiko diabetes tipe 2, dan dapat berkontribusi pada patogenesis penyakit kardiovaskular dan penyakit ginjal kronis (Fabbrini dkk., 2009; Targher et al., 2010; Targher dan Byrne, 2013). Mekanisme patogenik NAFLD dan NASH tidak sepenuhnya dipahami tetapi mencakup kelainan metabolisme hepatosit, autokagi hepatosit dan stres retikulum endoplasma, fungsi sel imun hati, peradangan jaringan adiposa, dan mediator inflamasi sistemik (Fabbrini et al., 2009; Masuoka dan Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang dkk., 2010). Perturbasi metabolisme karbohidrat, lipid, dan asam amino terjadi dan berkontribusi pada obesitas, diabetes, dan NAFLD pada manusia dan organisme model [ditinjau dalam (Farese et al., 2012; Lin dan Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel dan Shulman, 2012; Sun dan Lazar, 2013)]. Sementara kelainan hepatosit pada metabolisme lipid sitoplasma umumnya diamati pada NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), peran metabolisme mitokondria, yang mengatur pembuangan lemak oksidatif kurang jelas dalam patogenesis NAFLD. Abnormalitas metabolisme mitokondria terjadi dan berkontribusi pada patogenesis NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio dkk., 2011; Serviddio dkk., 2008; Wei et al., 2008). Ada yang umum (Felig dkk., 1974; Iozzo dkk., 2010; Koliaki dkk., 2015; Satapati dkk., 2015; Satapati dkk., 2012; Sunny dkk., 2011) tetapi tidak seragam ( Koliaki dan Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) konsensus bahwa, sebelum pengembangan NASH bona fide, oksidasi mitokondria hati, dan khususnya oksidasi lemak, ditambah pada obesitas, resistensi insulin sistemik. , dan NAFLD. Sangat mungkin bahwa NAFLD berkembang, kapasitas oksidatif heterogenitas, bahkan di antara mitokondria individu, muncul, dan pada akhirnya fungsi oksidatif menjadi terganggu (Koliaki et al., 2015; Rector dkk., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al., 2012).

Ketogenesis sering digunakan sebagai proksi oksidasi lemak hati. Gangguan ketogenesis muncul saat NAFLD berkembang pada model binatang, dan kemungkinan pada manusia. Melalui mekanisme yang tidak lengkap, hiperinsulinemia menekan ketogenesis, kemungkinan berkontribusi terhadap hipoketonemia dibandingkan dengan kontrol lean (Bergman dkk., 2007; Bickerton dkk., 2008; Satapati dkk., 2012; Soeters dkk., 2009; Sunny dkk. , 2011; Wakil dkk., 2005). Meskipun demikian, kemampuan sirkulasi konsentrasi keton tubuh untuk memprediksi NAFLD kontroversial (Männistö et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Metode resonansi magnetik resonansi kuantitatif yang kuat pada model hewan menunjukkan peningkatan tingkat perombakan keton dengan resistensi insulin sedang, tetapi penurunan tingkat terbukti dengan resistensi insulin yang lebih berat (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). Pada manusia obesitas dengan hati berlemak, tingkat ketogenik adalah normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011), dan karenanya, tingkat ketogenesis berkurang relatif terhadap peningkatan beban asam lemak dalam hepatosit. Akibatnya, asetil-CoA β-oksidasi yang diturunkan dapat diarahkan ke oksidasi terminal dalam siklus TCA, meningkatkan oksidasi terminal, glukoneogenesis yang digerakkan oleh fosfoenolpiruvat melalui anaplerosis / kataplerosis, dan stres oksidatif. Asetil-KoA juga mungkin mengalami ekspor dari mitokondria sebagai sitrat, substrat prekursor untuk lipogenesis (Gambar 4) (Satapati dkk., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas dkk., 2015). Sementara ketogenesis menjadi kurang responsif terhadap insulin atau puasa dengan obesitas yang berkepanjangan (Satapati et al., 2012), mekanisme yang mendasari dan konsekuensi hilir ini tetap tidak sepenuhnya dipahami. Bukti terbaru menunjukkan bahwa mTORC1 menekan ketogenesis dengan cara yang mungkin merupakan bagian hilir dari pensinyalan insulin (Kucejova dkk., 2016), yang sesuai dengan pengamatan bahwa mTORC1 menghambat induksi Hmgcs2 yang dipicu PPARα (Sengupta et al., 2010) (juga lihat Peraturan HMGCS2 dan SCOT / OXCT1).

Pengamatan awal dari kelompok kami menunjukkan konsekuensi hati yang merugikan dari insufisiensi ketogenik (Cotter et al., 2014). Untuk menguji hipotesis bahwa gangguan ketogenesis, bahkan dalam keadaan karbohidrat-penuh dan dengan demikian 'non-ketogenik', berkontribusi terhadap metabolisme glukosa abnormal dan memprovokasi steatohepatitis, kami menghasilkan model tikus insufisiensi ketogenik ditandai dengan pemberian oligonukleotida antisense (ASO) yang ditargetkan untuk Hmgcs2. Hilangnya HMGCS2 pada tikus dewasa yang diberi makan rendah lemak standar menyebabkan hiperglikemia ringan dan peningkatan produksi ratusan metabolit hepatik secara signifikan, sebuah rangkaian yang sangat menyarankan aktivasi lipogenesis. Makan diet tinggi lemak mencit dengan ketogenesis yang tidak memadai mengakibatkan cedera hepatosit dan inflamasi yang luas. Temuan ini mendukung hipotesis sentral bahwa (i) ketogenesis bukan merupakan jalur luapan pasif melainkan sebuah simpul dinamis dalam homeostasis fisiologis hati dan terintegrasi, dan (ii) pembesaran ketogenik yang prudent untuk mengurangi NAFLD / NASH dan metabolisme glukosa hati yang tidak teratur adalah layak untuk eksplorasi. .

Bagaimana mungkin gangguan ketogenesis berkontribusi pada kerusakan hati dan perubahan homeostasis glukosa? Pertimbangan pertama adalah apakah pelakunya adalah kekurangan flux ketogenik, atau keton itu sendiri. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa badan keton dapat mengurangi cedera hati akibat stres oksidatif sebagai respon terhadap n-3 polyunsaturated fatty acids (Pawlak et al., 2015). Ingat bahwa karena kurangnya ekspresi SCOT di hepatosit, badan keton tidak teroksidasi, tetapi mereka dapat berkontribusi terhadap lipogenesis, dan melayani berbagai peran sinyal independen dari oksidasi mereka (juga melihat takdir oksidatif metabolik badan keton dan βOHB sebagai signaling mediator). Juga mungkin bahwa badan keton yang berasal dari hepatosit dapat berfungsi sebagai sinyal dan / atau metabolit untuk tipe sel tetangga dalam asinus hati, termasuk sel stellata dan makrofag sel Kupffer. Sementara literatur terbatas yang tersedia menunjukkan bahwa makrofag tidak dapat mengoksidasi badan keton, ini hanya diukur menggunakan metodologi klasik, dan hanya pada makrofag peritoneum (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), menunjukkan bahwa penilaian yang tepat diberikan ekspresi SCOT yang berlimpah dalam makrofag yang berasal dari sumsum tulang (Youm et al., 2015).

Fluktuasi ketogenik hepatosit juga mungkin sitoprotektif. Sementara mekanisme bermanfaat mungkin tidak bergantung pada ketogenesis per se, diet ketogenik karbohidrat rendah telah dikaitkan dengan ameliorasi NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani dkk., 2014; Schugar dan Crawford, 2012) . Pengamatan kami menunjukkan bahwa ketogenesis hepatosit dapat umpan balik dan mengatur fluksi siklus TCA, fluks anaplerotik, glukoneogenesis fosfoenolpiruvat (Cotter et al., 2014), dan bahkan perputaran glikogen. Gangguan ketogenik mengarahkan asetil-KoA untuk meningkatkan fluks TCA, yang pada hati telah dikaitkan dengan peningkatan cedera yang dimediasi ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); memaksa pengalihan karbon ke dalam spesies lipid sintetik de novo yang dapat membuktikan sitotoksik; dan mencegah oksidasi ulang NADH ke NAD + (Cotter et al., 2014) (Gambar 4). Secara bersama-sama, eksperimen masa depan diperlukan untuk mengatasi mekanisme melalui ketidakcukupan ketogenik yang relatif dapat menjadi maladaptif, berkontribusi terhadap hiperglikemia, memprovokasi steatohepatitis, dan apakah mekanisme ini beroperasi pada NAFLD / NASH manusia. Sebagai bukti epidemiologi menunjukkan gangguan ketogenesis selama perkembangan steatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Männistö et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapi yang meningkatkan ketogenesis hati dapat terbukti bermanfaat (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Badan Keton dan Jantung Fpenyakit ailure (HF)

Dengan tingkat metabolisme melebihi 400 kcal / kg / hari, dan pergantian 6-35 kg ATP / hari, jantung adalah organ dengan pengeluaran energi tertinggi dan permintaan oksidatif (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). Sebagian besar perputaran energi miokard berada di dalam mitokondria, dan 70% dari pasokan ini berasal dari FAO. Jantung bersifat omnivora dan fleksibel dalam kondisi normal, tetapi jantung yang mengalami perubahan bentuk secara pragmatik (misalnya karena hipertensi atau infark miokard) dan jantung diabetes masing-masing menjadi tidak fleksibel secara metabolik (Balasse dan Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer dkk., 2002; Young et al., 2002). Memang, kelainan genetika dari metabolisme bahan bakar jantung pada model tikus memprovokasi kardiomiopati (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). Dalam kondisi fisiologis jantung normal mengoksidasi badan keton secara proporsional dengan pengirimannya, dengan mengorbankan asam lemak dan oksidasi glukosa, dan miokardium adalah konsumen badan keton tertinggi per satuan massa (BING, 1954; Crawford dkk., 2009; GARLAND dkk. ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey dkk., 1995; Pelletier dkk., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). Dibandingkan dengan oksidasi asam lemak, badan keton lebih energetik efisien, menghasilkan lebih banyak energi yang tersedia untuk sintesis ATP per molekul oksigen yang diinvestasikan (rasio P / O) (Kashiwaya dkk., 2010; Sato dkk., 1995; Veech, 2004) . Oksidasi tubuh keton juga menghasilkan energi yang berpotensi lebih tinggi daripada FAO, menjaga ubiquinone teroksidasi, yang meningkatkan rentang redoks dalam rantai transpor elektron dan membuat lebih banyak energi tersedia untuk mensintesis ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). Oksidasi badan keton juga dapat mengurangi produksi ROS, dan dengan demikian stres oksidatif (Veech, 2004).

Studi intervensi dan observasi awal menunjukkan potensi peran penting dari badan keton di jantung. Dalam konteks cedera iskemia / reperfusi eksperimental, badan keton memberikan efek kardioprotektif potensial (Al-Zaid dkk., 2007; Wang et al., 2008), mungkin karena peningkatan kelimpahan mitokondria di jantung atau up-regulasi fosforilasi oksidatif krusial. mediator (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Studi terbaru menunjukkan bahwa pemanfaatan tubuh keton meningkat pada gagal jantung tikus (Aubert et al., 2016) dan manusia (Bedi et al., 2016), mendukung pengamatan sebelumnya pada manusia (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan dkk., 2011; Longo dkk., 2004; Rudolph dan Schinz, 1973; Tildon dan Cornblath, 1972). Konsentrasi keton tubuh yang bersirkulasi meningkat pada pasien gagal jantung, dalam proporsi langsung terhadap tekanan pengisian, pengamatan yang mekanisme dan signifikansinya masih belum diketahui (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi dkk., 1997; Neely et al. ., 1972), tetapi tikus dengan defisiensi SCOT selektif dalam cardiomyocytes menunjukkan percepatan remodeling ventrikel yang dipercepat dan tanda tangan ROS sebagai respons terhadap cedera overload tekanan pembedahan yang diinduksi (Schugar et al., 2014).

Observasi terbaru yang menarik dalam terapi diabetes telah mengungkapkan hubungan potensial antara metabolisme keton miokard dan remodeling ventrikel patologis (Gambar 5). Penghambatan transporter tubular natrium / glukosa tubular natrium renal 2 (SGLT2i) meningkatkan sirkulasi konsentrasi tubuh keton pada manusia (Ferrannini dkk., 2016a; Inagaki et al., 2015) dan tikus (Suzuki et al., 2014) melalui peningkatan ketogenesis hati (Ferrannini dkk., 2014; Ferrannini dkk., 2016a; Katz dan Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Menariknya, setidaknya satu dari agen ini menurunkan rawat inap HF (misalnya, seperti yang diungkapkan oleh uji coba EMPA-REG OUTCOME), dan peningkatan mortalitas kardiovaskular (Fitchett et al., 2016; Sonesson dkk., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman dkk., 2015). Sementara mekanisme penggerak di balik hasil HF yang bermanfaat untuk menghubungkan SGLT2i tetap diperdebatkan secara aktif, manfaat kelangsungan hidup cenderung multifaktorial, secara prospektif termasuk ketosis tetapi juga efek bermanfaat pada berat badan, tekanan darah, glukosa dan kadar asam urat, kekakuan arteri, sistem saraf simpatik, osmotik diuresis / penurunan volume plasma, dan peningkatan hematokrit (Raz dan Cahn, 2016; Vallon dan Thomson, 2016). Secara bersama-sama, gagasan bahwa terapi meningkatkan ketonemia baik pada pasien HF, atau mereka yang berisiko tinggi untuk mengembangkan gagal jantung, tetap kontroversial tetapi berada di bawah penyelidikan aktif dalam pra-klinis dan studi klinis (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016, Lopaschuk dan Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Badan Keton di Kanker Biologi

Hubungan antara badan keton dan kanker berkembang dengan cepat, tetapi studi pada kedua model hewan dan manusia telah menghasilkan kesimpulan yang beragam. Karena metabolisme keton bersifat dinamis dan responsif terhadap gizi, ia tertarik untuk mengejar koneksi biologis ke kanker karena potensi terapi nutrisi yang dipandu dengan presisi. Sel-sel kanker menjalani pemrograman ulang metabolik untuk menjaga proliferasi dan pertumbuhan sel yang cepat (DeNicola dan Cantley, 2015; Pavlova dan Thompson, 2016). Efek Warburg klasik dalam metabolisme sel kanker muncul dari peran dominan glikolisis dan fermentasi asam laktat untuk mentransfer energi dan mengkompensasi ketergantungan yang lebih rendah pada fosforilasi oksidatif dan respirasi mitokondria terbatas (De Feyter dkk., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff dkk., 2014; Shukla et al., 2014). Glukosa karbon terutama diarahkan melalui glikolisis, jalur pentosa fosfat, dan lipogenesis, yang bersama-sama menyediakan intermediet yang diperlukan untuk ekspansi biomassa tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). Adaptasi sel kanker untuk deprivasi glukosa terjadi melalui kemampuan untuk mengeksploitasi sumber bahan bakar alternatif, termasuk asetat, glutamin, dan aspartat (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Sebagai contoh, akses terbatas ke piruvat mengungkapkan kemampuan sel kanker untuk mengubah glutamin menjadi asetil-CoA oleh karboksilasi, mempertahankan baik kebutuhan energik dan anabolik (Yang et al., 2014). Adaptasi yang menarik dari sel kanker adalah pemanfaatan asetat sebagai bahan bakar (Comerford dkk., 2014; Jaworski dkk., 2016; Mashimo dkk., 2014; Wright dan Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). Asetat juga merupakan substrat untuk lipogenesis, yang sangat penting untuk proliferasi sel tumor, dan keuntungan dari saluran lipogenik ini terkait dengan kelangsungan hidup pasien yang lebih pendek dan beban tumor yang lebih besar (Comerford dkk., 2014; Mashimo dkk., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

Sel-sel non-kanker dengan mudah mengalihkan sumber energi mereka dari glukosa ke tubuh keton selama glukosa deprivasi. Plastisitas ini mungkin lebih bervariasi di antara jenis sel kanker, tetapi tumor otak in vivo yang dioksidasi [2,4-13C2] -βOHB ke tingkat yang sama seperti jaringan otak di sekitarnya (De Feyter et al., 2016). Model 'Reverse Warburg effect' atau 'two compartment tumor metabolism' berhipotesis bahwa sel kanker menginduksi produksi βOHB di fibroblast yang berdekatan, menyediakan kebutuhan energi sel tumor (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). Dalam hati, pergeseran hepatosit dari ketogenesis ke oksidasi keton pada sel hepatoseluler karsinoma (hepatoma) konsisten dengan aktivasi aktivitas BDH1 dan SCOT yang diamati dalam dua jalur sel hepatoma (Zhang et al., 1989). Memang, sel-sel hepatoma mengekspresikan OXCT1 dan BDH1 dan mengoksidasi keton, tetapi hanya ketika serum kelaparan (Huang et al., 2016). Sebagai alternatif, ketogenesis sel tumor juga telah diajukan. Pergeseran dinamis dalam ekspresi gen ketogenik dipamerkan selama transformasi epitel kolonik kanker, jenis sel yang biasanya mengekspresikan HMGCS2, dan laporan terbaru menunjukkan bahwa HMGCS2 mungkin menjadi penanda prognostik prognosis buruk pada karsinoma kolorektal dan sel skuamosa (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Apakah asosiasi ini membutuhkan atau melibatkan ketogenesis, atau fungsi moonlighting dari HMGCS2, masih harus ditentukan. Sebaliknya, produksi βOHB yang jelas oleh melanoma dan sel glioblastoma, distimulasi oleh fenofibrat agonis PPARα, dikaitkan dengan penahanan pertumbuhan (Grabacka et al., 2016). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkarakterisasi peran ekspresi HMGCS2 / SCOT, ketogenesis, dan oksidasi keton dalam sel kanker.

Di luar bidang metabolisme bahan bakar, keton baru-baru ini terlibat dalam biologi sel kanker melalui mekanisme pensinyalan. Analisis BRAF-V600E + melanoma mengindikasikan induksi tergantung OCT1 dari HMGCL dengan cara yang tergantung pada brakit onkogenik (Kang et al., 2015). Augmentasi HMGCL berkorelasi dengan konsentrasi AcAc seluler yang lebih tinggi, yang pada gilirannya meningkatkan interaksi BRAFV600E-MEK1, memperkuat sinyal MEK-ERK dalam umpan-maju loop yang mendorong proliferasi dan pertumbuhan sel tumor. Observasi ini menimbulkan pertanyaan menarik tentang ketogenesis ekstrahepatik prospektif yang kemudian mendukung mekanisme pensinyalan (juga melihat βOHB sebagai mediator pemberi sinyal dan Kontroversi dalam ketogenesis ekstrahepatik). Penting juga untuk mempertimbangkan efek independen dari AcAc, d-βOHB, dan l-βOHB pada metabolisme kanker, dan ketika mempertimbangkan HMGCL, katabolisme leusin dapat juga menjadi gila.

Efek diet ketogenik (lihat juga penggunaan terapeutik diet ketogenik dan tubuh keton eksogen) pada model hewan kanker bervariasi (De Feyter dkk., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried dkk., 2011; Shukla et al., 2014). Sementara asosiasi epidemiologi antara obesitas, kanker, dan diet ketogenik diperdebatkan (Liskiewicz et al., 2016; Wright dan Simone, 2016), meta-analisis menggunakan diet ketogenik pada model hewan dan dalam penelitian manusia menunjukkan dampak yang bermanfaat pada kelangsungan hidup, dengan manfaat secara prospektif terkait dengan besarnya ketosis, waktu inisiasi diet, dan lokasi tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Perawatan sel kanker pankreas dengan badan keton (d-βOHB atau AcAc) menghambat pertumbuhan, proliferasi serta glikolisis, dan diet ketogenik (81% lemak kkal, protein 18%, karbohidrat 1%) mengurangi berat tumor in vivo, glikemia, dan peningkatan otot dan berat badan pada hewan dengan kanker yang ditanam (Shukla et al., 2014). Hasil yang sama diamati dengan menggunakan model sel glioblastoma metastatik pada tikus yang menerima suplemen keton dalam makanan (Poff et al., 2014). Sebaliknya, diet ketogenik (lemak 91% kkal, protein 9%) meningkatkan sirkulasi konsentrasi βOHB dan glikemia yang berkurang tetapi tidak berdampak pada volume tumor atau durasi kelangsungan hidup pada tikus glioma-bearing (De Feyter et al., 2016). Indeks keton glukosa telah diusulkan sebagai indikator klinis yang meningkatkan manajemen metabolik dari terapi kanker otak yang dipicu diet ketogenik pada manusia dan tikus (Meidenbauer et al., 2015). Secara bersama-sama, peran metabolisme tubuh keton dan badan keton dalam biologi kanker menggiurkan karena masing-masing memiliki pilihan terapi yang dapat diatasi, tetapi aspek fundamental tetap harus dijelaskan, dengan pengaruh yang jelas muncul dari matriks variabel, termasuk (i) perbedaan antara keton eksogen tubuh versus diet ketogenik, (ii) tipe sel kanker, polimorfisme genomik, tingkat, dan stadium; dan (iii) waktu dan durasi paparan ke negara ketotis.

Dr Jimenez White Coat

Ketogenesis dibuat oleh tubuh keton melalui pemecahan asam lemak dan asam amino ketogenik. Proses biokimia ini memberikan energi ke berbagai organ, khususnya otak, dalam keadaan puasa sebagai respons terhadap tidak tersedianya glukosa darah. Badan keton terutama diproduksi di mitokondria sel hati. Sementara sel-sel lain mampu melakukan ketogenesis, sel-sel ini tidak seefektif melakukannya seperti sel-sel hati. Karena ketogenesis terjadi di mitokondria, prosesnya diatur secara independen.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Aplikasi Terapi Ketogenik Diet dan Keton Eksogen Bodies

Aplikasi diet ketogenik dan badan keton sebagai alat terapi juga telah muncul dalam konteks non-kanker termasuk obesitas dan NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar dan Crawford, 2012); gagal jantung (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); penyakit neurologis dan neurodegeneratif (Martin dkk., 2016; McNally dan Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski dkk., 2016; Yang dan Cheng, 2010; Yao et al., 2011); kesalahan metabolisme bawaan (Scholl-Bürgi et al, 2015); dan kinerja latihan (Cox et al., 2016). Kemanjuran diet ketogenik telah sangat dihargai di terapi kejang epilepsi, terutama pada pasien yang resistan terhadap obat. Sebagian besar penelitian telah mengevaluasi diet ketogenik pada pasien anak, dan mengungkapkan hingga pengurangan% 50% frekuensi kejang setelah bulan 3, dengan peningkatan efektivitas pada sindrom pilih (Wu et al., 2016b). Pengalaman ini lebih terbatas pada epilepsi dewasa, tetapi penurunan serupa terbukti, dengan respon yang lebih baik pada pasien epilepsi umum yang bergejala (Nei et al., 2014). Mekanisme anti-konvulsan yang mendasari masih belum jelas, meskipun hipotesis yang dipostulasikan termasuk pengurangan pemanfaatan glukosa / glikolisis, reparasi glutamat, dampak tidak langsung pada saluran potassium ATP-sensitif atau reseptor adenosin A1, perubahan ekspresi isoform saluran natrium, atau efek pada hormon yang bersirkulasi termasuk leptin ( Lambrechts dkk., 2016; Lin dkk., 2017; Lutas dan Yellen, 2013). Masih belum jelas apakah anti-konvulsan efek terutama disebabkan oleh badan keton, atau karena konsekuensi metabolisme kaskade diet rendah karbohidrat. Meskipun demikian, keton ester (lihat di bawah) muncul untuk meningkatkan ambang kejang pada model-model binatang dari kejang yang diprovokasi (Ciarlone dkk., 2016; D'Agostino dkk., 2013; Viggiano et al., 2015).

Atkins-gaya dan ketogenik, diet rendah karbohidrat sering dianggap tidak menyenangkan, dan dapat menyebabkan konstipasi, hiperurisemia, hipokalsemia, hipomagnesemia, menyebabkan nefrolitiasis, ketoasidosis, menyebabkan hiperglikemia, dan meningkatkan kolesterol beredar dan konsentrasi asam lemak bebas (Bisschop et al., 2001 ; Kossoff dan Hartman, 2012; Kwiterovich dkk., 2003; Suzuki et al., 2002). Untuk alasan ini, kepatuhan jangka panjang menimbulkan tantangan. Penelitian pada hewan pengerat umumnya menggunakan distribusi makronutrien yang khas (lemak 94% kkal, karbohidrat 1% kkal, protein 5% kkal, Bio-Serv F3666), yang memicu ketosis yang kuat. Namun, meningkatkan kandungan protein, bahkan hingga 10% kkal secara substansial mengurangi ketosis, dan 5% kcal pembatasan protein menganugerahkan efek metabolik dan fisiologis yang membingungkan. Formulasi diet ini juga kolin habis, variabel lain yang mempengaruhi kerentanan terhadap cedera hati, dan bahkan ketogenesis (Garbow dkk., 2011; Jornayvaz dkk., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Efek konsumsi jangka panjang diet ketogenik pada tikus tetap tidak jelas, tetapi penelitian terbaru pada tikus menunjukkan kelangsungan hidup normal dan tidak adanya penanda cedera hati pada tikus pada diet ketogenik selama masa hidup mereka, meskipun metabolisme asam amino, pengeluaran energi, dan pensinyalan insulin secara nyata diprogram ulang (Douris et al., 2015).

Mekanisme meningkatkan ketosis melalui mekanisme alternatif untuk diet ketogenik termasuk penggunaan prekursor keton tubuh ingestible. Pemberian badan keton eksogen dapat menciptakan keadaan fisiologis yang unik yang tidak ditemui dalam fisiologi normal, karena glukosa dan konsentrasi insulin yang bersirkulasi relatif normal, sementara sel mungkin menghemat ambilan glukosa dan pemanfaatannya. Keton tubuh sendiri memiliki waktu paruh yang pendek, dan konsumsi atau infus garam natrium βOHB untuk mencapai ketosis terapeutik memicu beban natrium yang tidak diinginkan. R / S-1,3-butanediol adalah dialohol non-toksik yang mudah teroksidasi di hati untuk menghasilkan d / l-βOHB (Desrochers et al., 1992). Dalam konteks eksperimental yang berbeda, dosis ini telah diberikan setiap hari untuk tikus atau tikus selama tujuh minggu, menghasilkan konsentrasi βOHB yang beredar hingga 5 mM dalam 2 jam administrasi, yang stabil setidaknya untuk 3h tambahan (D'Agostino et al., 2013). Penekanan parsial asupan makanan telah diamati pada hewan pengerat yang diberikan R / S-1,3-butanediol (Carpenter dan Grossman, 1983). Selain itu, tiga ester keton yang berbeda secara kimia (KE), (i) monoester R-1,3-butanediol dan d-βOHB (R-3-hydroxybutyl R-βOHB); (ii) gliseril-tris-βOHB; dan (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, juga telah dipelajari secara ekstensif (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke dkk., 2012b; Desrochers dkk., 1995a; Desrochers et al., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Keuntungan inheren dari yang pertama adalah bahwa mol 2 fisiologis d-βOHB diproduksi per mol KE, setelah esterase hidrolisis di usus atau hati. Keamanan, farmakokinetik, dan toleransi telah paling banyak dipelajari pada manusia yang menelan R-3-hydroxybutyl R-βOHB, pada dosis hingga 714 mg / kg, menghasilkan sirkulasi konsentrasi d-βOHB hingga 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper dkk., 2015; Shivva et al., 2016). Pada hewan pengerat, KE ini menurunkan asupan kalori dan kolesterol total plasma, menstimulasi jaringan adiposa coklat, dan meningkatkan resistensi insulin (Kashiwaya dkk., 2010; Kemper dkk., 2015; Veech, 2013). Temuan baru-baru ini menunjukkan bahwa selama latihan di atlet terlatih, R-3-hydroxybutyl R-βOHB menelan penurunan glikolisis otot rangka dan konsentrasi laktat plasma, peningkatan oksidasi triasilgliserol intramuskular, dan kandungan glikogen otot yang diawetkan, bahkan ketika co-tertelan karbohidrat terstimulasi sekresi insulin (Cox). et al., 2016). Pengembangan lebih lanjut dari hasil yang menarik ini diperlukan, karena peningkatan dalam kinerja latihan daya tahan sebagian besar didorong oleh respon yang kuat terhadap KE pada subjek 2 / 8. Meskipun demikian, hasil ini mendukung studi klasik yang menunjukkan preferensi untuk oksidasi keton atas substrat lain (GARLAND dkk., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley dkk., 2003; Valente-Silva et al., 2015), termasuk selama latihan, dan bahwa atlet terlatih mungkin lebih prima untuk memanfaatkan keton (Johnson et al., 1969a; Johnson dan Walton, 1972; Winder dkk., 1974; Winder dkk., 1975). Akhirnya, mekanisme yang mungkin mendukung peningkatan kinerja latihan setelah asupan kalori yang sama (terdistribusi secara diferensial di antara macronutrients) dan tingkat konsumsi oksigen yang sama tetap harus ditentukan. Petunjuk dapat muncul dari penelitian pada hewan, karena paparan sementara terhadap R-3-hydroxybutyl R-βOHB pada tikus dikaitkan dengan peningkatan waktu treadmill, peningkatan fungsi kognitif, dan manfaat energik yang jelas pada ex vivo perfused heart (Murray et al., 2016) .

Perspektif Masa Depan

Setelah sebagian besar stigmatisasi sebagai jalur luapan yang mampu mengumpulkan emisi beracun dari pembakaran lemak di karbohidrat terbatas menyatakan (paradigma 'ketotoxic'), pengamatan terbaru mendukung gagasan bahwa metabolisme tubuh keton melayani peran yang bermanfaat bahkan di negara-negara karbohidrat-sarat, membuka 'ketohormetik'hipotesis. Sementara pendekatan nutrisi dan farmakologi yang mudah untuk memanipulasi metabolisme keton menjadikannya target terapi yang menarik, namun eksperimen yang dilakukan secara agresif namun bijaksana tetap dilakukan di laboratorium penelitian dasar dan translasi. Kebutuhan yang belum terpenuhi telah muncul dalam domain mendefinisikan peran meningkatkan metabolisme keton pada gagal jantung, obesitas, NAFLD / NASH, diabetes tipe 2, dan kanker. Ruang lingkup dan dampak dari peran sinyal 'non-canonical' dari badan keton, termasuk regulasi PTM yang mungkin umpan balik dan maju ke jalur metabolisme dan sinyal, membutuhkan eksplorasi yang lebih dalam. Akhirnya, ketogenesis ekstrahepatik dapat membuka mekanisme pensinyalan dan autokrin yang menarik dan peluang untuk mempengaruhi ko-metabolisme dalam sistem saraf dan tumor untuk mencapai tujuan terapeutik.

Ucapan Terima Kasih

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Catatan kaki

Ncbi.nlm.nih.gov

Kesimpulannya, badan keton diciptakan oleh hati untuk digunakan sebagai sumber energi ketika tidak ada cukup glukosa tersedia di tubuh manusia. Ketogenesis terjadi ketika ada kadar glukosa yang rendah dalam darah, terutama setelah penyimpanan karbohidrat seluler lainnya telah habis. Tujuan artikel di atas adalah untuk membahas peran multi-dimensi badan keton dalam metabolisme bahan bakar, sinyal, dan terapi. Ruang lingkup informasi kami terbatas pada masalah kesehatan chiropraktik dan tulang belakang. Untuk mendiskusikan materi pelajaran, silakan bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

Direferensikan dari: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Tombol Panggilan Hijau Sekarang H .png

Diskusi Topik Tambahan: Nyeri Punggung Akut

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab kecacatan dan hari-hari yang terlewatkan di dunia kerja. Nyeri punggung atribut untuk alasan paling umum kedua untuk kunjungan kantor dokter, kalah jumlah hanya oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami sakit punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, sendi, ligamen, dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Cedera dan / atau kondisi yang diperburuk, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

gambar blog kartun kertas anak laki-laki

EXTRA EXTRA | TOPIK PENTING: Direkomendasikan El Paso, TX Chiropractor

***