Peran Emerging Nrf2 dalam Fungsi Mitokondria | El Paso, TX Dokter Kiropraktik
Dr. Alex Jimenez, Chiropractor El Paso
Saya harap Anda menikmati posting blog kami tentang berbagai topik kesehatan, gizi dan cedera. Jangan ragu untuk menghubungi kami atau saya sendiri jika ada pertanyaan saat kebutuhan untuk mencari perawatan muncul. Hubungi kantor atau saya sendiri. Office 915-850-0900 - Sel 915-540-8444 Great Regards. Dr. J

Peran Emerging Nrf2 dalam Fungsi Mitokondria

Oksidan umumnya diproduksi secara terkontrol untuk mengatur proses penting dalam tubuh manusia, termasuk pembelahan sel, peradangan, fungsi kekebalan, autophagy, dan respon stres. Namun, produksi oksidan yang tidak terkontrol ini dapat berkontribusi stres oksidatif, yang dapat mempengaruhi fungsi seluler, yang mengarah pada pengembangan toksisitas, penyakit kronis serta kanker. Mekanisme antioksidan pelindung tubuh manusia diatur oleh serangkaian jalur vital yang mengontrol respon sel terhadap oksidan. Faktor terkait faktor eritroid 2 nuklir, atau dikenal sebagai Nrf2, merupakan pengatur resistensi seluler yang muncul terhadap oksidan. Tujuan artikel di bawah ini adalah untuk mendiskusikan dan mendemonstrasikan munculnya peran Nrf2 dalam fungsi mitokondria.

Abstrak

Faktor transkripsi NF-E2 p45-terkait faktor 2 (Nrf2; nama gen NFE2L2) memungkinkan adaptasi dan kelangsungan hidup di bawah kondisi stres dengan mengatur ekspresi gen dari beragam jaringan protein sitoprotektif, termasuk antioksidan, anti-inflamasi, dan enzim detoksifikasi juga sebagai protein yang membantu dalam perbaikan atau penghapusan makromolekul yang rusak. Nrf2 memiliki peran penting dalam pemeliharaan homeostasis redoks selular dengan mengatur biosintesis, pemanfaatan, dan regenerasi glutathione, thioredoxin, dan NADPH dan dengan mengendalikan produksi spesies oksigen reaktif oleh mitokondria dan NADPH oksidase. Di bawah kondisi homeostatik, Nrf2 mempengaruhi potensi membran mitokondria, oksidasi asam lemak, ketersediaan substrat (NADH dan FADH2 / suksinat) untuk respirasi, dan sintesis ATP. Dalam kondisi stres atau stimulasi faktor pertumbuhan, aktivasi Nrf2 melawan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif di mitokondria melalui upregulasi transkripsi protein uncoupling 3 dan mempengaruhi mitokondria biogenesis dengan mempertahankan tingkat faktor pernapasan nuklear 1 dan peroksisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α , serta dengan mempromosikan biosintesis nukleotida purin. Aktivator farmakologis Nrf2, seperti sulforaphane isothiocyanate yang terjadi secara alami, menghambat pembukaan oksidatif dari pori transisi permeabilitas mitokondria dan pembengkakan mitokondria. Anehnya, senyawa 1,4-difenil-1,2,3-triazole sintetis, awalnya dirancang sebagai sebuah Nrf2 aktivator, ditemukan untuk mempromosikan mitophagy, sehingga berkontribusi pada homeostasis mitokondria keseluruhan. Dengan demikian, Nrf2 adalah pemain terkemuka dalam mendukung integritas struktural dan fungsional mitokondria, dan peran ini sangat penting dalam kondisi stres.

Kata kunci: Bioenergetika, Sitoproteksi, Keap1, Mitochondria, Nrf2, Radikal bebas

Highlight

  • Nrf2 memiliki peran penting dalam menjaga homeostasis sel redoks.
  • Nrf2 mempengaruhi potensi membran mitokondria dan sintesis ATP.
  • Nrf2 mempengaruhi oksidasi asam lemak mitokondria.
  • Nrf2 mendukung integritas struktural dan fungsional mitokondria.
  • Aktivator Nrf2 memiliki efek menguntungkan ketika fungsi mitokondria dikompromikan.

pengantar

Faktor transkripsi NF-E2 p45-terkait faktor 2 (Nrf2; nama gen NFE2L2) mengatur ekspresi jaringan gen pengkode protein dengan beragam aktivitas cytoprotective. Nrf2 sendiri dikendalikan terutama pada tingkat stabilitas protein. Dalam kondisi basal, Nrf2 adalah protein berumur pendek yang mengalami terus menerus ubiquitination dan degradasi proteasomal. Ada tiga sistem ligase ubiquitin yang dikenal yang berkontribusi terhadap degradasi Nrf2. Secara historis, pengatur negatif pertama Nrf2 yang ditemukan adalah Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) [1], protein substrat adaptor untuk Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 ubiquitin ligase [2], [3], [ 4]. Keap1 menggunakan mekanisme siklik yang sangat efisien untuk menargetkan Nrf2 untuk ubiquitination dan degradasi proteasomal, di mana Keap1 secara terus-menerus diregenerasi, memungkinkan siklus untuk melanjutkan (Gambar 1A) [5]. Nrf2 juga mengalami degradasi yang dimediasi oleh glikogen sintase kinase (GSK) 3 / β-TrCP-tergantung Cul1 berbasis ubiquitin ligase [6], [7]. Baru-baru ini, dilaporkan bahwa, selama kondisi stres retikulum endoplasma, Nrf2 adalah ubiquitinated dan terdegradasi dalam proses dimediasi oleh E3 ubiquitin ligase Hrd1 [8].

Gambar 1 Pengikatan sekuensial siklik dan model regenerasi untuk degradasi Nrf1 yang dimediasi oleh Keap2. (A) Nrf2 mengikat secara berurutan ke dimer Keap1 gratis: pertama melalui domain berikatan tinggi ETGE (tongkat merah) dan kemudian melalui domain pengikatan DLG (tongkat hitam) afinitas rendah. Dalam konformasi kompleks protein ini, Nrf2 mengalami ubiquitination dan ditargetkan untuk degradasi proteasomal. Keap1 gratis diregenerasi dan dapat berikatan dengan Nrf2 yang baru diterjemahkan, dan siklusnya dimulai lagi. (B) Inducer (berlian putih) bereaksi dengan cysteines sensor Keap1 (tongkat biru), yang mengarah ke perubahan konformasi dan gangguan aktivitas adaptor substrat. Keap1 gratis tidak diregenerasi, dan Nrf2 yang baru disintesis berakumulasi dan mentranslokasi ke nukleus.

Selain berfungsi sebagai protein adapter substrat ubiquitin ligase, Keap1 juga merupakan sensor untuk beragam aktivator molekul kecil Nrf2 (disebut inducers) [9]. Inducer memblokir siklus degradasi Nrf1 yang dimediasi oleh Keap2 dengan memodifikasi residu sistein spesifik secara kimia dalam Keap1 [10], [11] atau dengan langsung mengganggu antarmuka antarmuka Keap1: Nrf2 [12], [13]. Akibatnya, Nrf2 tidak terdegradasi, dan faktor transkripsi mengakumulasi dan mentranslokasi ke nukleus (Gambar 1B), di mana ia membentuk heterodimer dengan protein Maf kecil; berikatan dengan unsur-unsur respon antioksidan, daerah pengatur hulu dari gen targetnya; dan memulai transkripsi [14], [15], [16]. Baterai target Nrf2 terdiri dari protein dengan beragam fungsi sitoprotektif, termasuk enzim metabolisme xenobiotik, protein dengan fungsi antioksidan dan anti-inflamasi, dan subunit proteasomal, serta protein yang mengatur homeostasis sel redoks dan berpartisipasi dalam metabolisme perantara.

Nrf2: Regulator Utama Redoks Seluler Homeostasis

Fungsi Nrf2 sebagai master regulator homeostasis redoks seluler secara luas diakui. Ekspresi gen dari kedua subunit katalitik dan regulasi dari γ-glutamil sistein ligase, enzim mengkatalisasi langkah pembatas laju dalam biosintesis reduksi glutathione (GSH), secara langsung diatur oleh Nrf2 [17]. XCT subunit sistem xc-, yang mengimpor cystine ke dalam sel, juga merupakan target transkripsi langsung Nrf2 [18]. Dalam sel, sistin mengalami konversi ke sistein, prekursor untuk biosintesis GSH. Selain perannya dalam biosintesis GSH, Nrf2 menyediakan sarana untuk pemeliharaan glutathione dalam keadaan berkurang dengan pengaturan transkripsi terkoordinasi glutathione reduktase 1 [19], [20], yang mengurangi glutathione teroksidasi menjadi GSH menggunakan ekuivalen penurunan dari NADPH . NADPH yang dibutuhkan disediakan oleh empat enzim utama yang menghasilkan NADPH, enzim malat 1 (ME1), isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD), dan 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD), yang semuanya adalah transkripsi diatur sebagian oleh Nrf2 (Gambar. 2) [21], [22], [23], [24]. Anehnya, Nrf2 juga mengatur ekspresi gen yang diinduksi dari bentuk sitosol, mikrosomal, dan mitokondria dari aldehida dehidrogenase [25], yang menggunakan NAD (P) + sebagai kofaktor, sehingga menimbulkan NAD (P) H. Memang, tingkat NADPH dan rasio NADPH / NADP + lebih rendah pada fibroblas embrionik yang diisolasi dari tikus Nrf2-knockout (Nrf2-KO) dibandingkan dengan sel-sel dari rekan tipe liar (WT) mereka, dan tingkat NADPH menurun pada Nrf2 knockdown di garis sel kanker dengan Nrf2 [26] yang konstitutif aktif. Seperti yang diharapkan, tingkat GSH lebih rendah dalam sel di mana Nrf2 telah terganggu; sebaliknya, aktivasi Nrf2 dengan cara genetik atau farmakologis mengarah pada peningkatan regulasi GSH [27], [28], [29]. Yang penting, Nrf2 juga mengatur ekspresi gen thioredoxin [30], [31], [32], reduktase thioredoxin 1 [28], [29], [32], [33], dan sulfiredoxin [34], yang penting untuk pengurangan thiol protein teroksidasi.

Gambar 2 Peran Nrf2 dalam metabolisme sel yang berproliferasi cepat. Nrf2 adalah pengatur positif gen penyandi enzim di kedua lengan oksidatif [yaitu, glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) dan 6-phosphogluconate dehydrogenase (PGD)] dan lengan nonoksidatif [yaitu, transaldolase 1 (TALDO1) dan transketolase ( TKT)] dari jalur pentosa fosfat. G6PD dan PGD menghasilkan NADPH. Nrf2 juga mengatur ekspresi gen dari dua enzim penghasil NADPH lainnya, enzim malat 1 (ME1) dan isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1). Ekspresi gen dari phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), yang mengkatalisis masuknya ke jalur biosintetik purin de novo, juga secara positif diatur oleh Nrf2, seperti ekspresi methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2), enzim mitokondria dengan peran penting dalam menyediakan unit satu-karbon untuk biosintesis purin de novo. Piruvat kinase (PK) secara negatif diatur oleh Nrf2 dan diharapkan untuk mendukung penumpukan intermediet glikolitik dan, bersama dengan G6PD, penyaluran metabolit melalui jalur fosfat pentosa dan sintesis asam nukleat, asam amino, dan fosfolipid. Nrf2 secara negatif mengatur ekspresi gen ATP-citrate lyase (CL), yang dapat meningkatkan ketersediaan sitrat untuk pemanfaatan mitokondria atau (melalui isocitrate) untuk IDH1. Merah dan biru menunjukkan regulasi positif dan negatif, masing-masing. Mitokondria ditampilkan dalam warna abu-abu. Metabolit singkatan: G-6-P, glukosa 6-fosfat; F-6-P, fruktosa 6-fosfat; F-1,6-BP, fruktosa 1,6-bifosfat; GA-3-P, gliseraldehida 3-fosfat; 3-PG, 3-phosphoglycerate; PEP, fosfoenolpiruvat; 6-P-Gl, 6-phosphogluconolactone; 6-PG, 6-phosphogluconate; R-5-P, ribulosa 5-fosfat; PRPP, 5-phosphoribosyl-α-1-pyrophosphate; THF, tetrahydrofolate; IMP, monofosfat inosin; AMP, adenosine monophosphate; GMP, monofosfat guanosin.

Mengingat peran penting Nrf2 sebagai pengatur utama homeostasis sel redoks, tidak mengherankan bahwa, dibandingkan dengan sel WT, tingkat spesies oksigen reaktif (ROS) lebih tinggi dalam sel di mana Nrf2 telah terganggu (Nrf2-KO) [35]. Perbedaan ini sangat mencolok pada tantangan dengan agen yang menyebabkan stres oksidatif. Selain itu, sel kekurangan Nrf2 jauh lebih sensitif terhadap toksisitas oksidan dari berbagai jenis dan tidak dapat dilindungi oleh induser Nrf2, yang, dalam kondisi yang sama, memberikan perlindungan yang efisien dan tahan lama untuk sel WT [29], [36] , [37]. Selain homeostasis redoks selular secara keseluruhan, Nrf2 juga penting untuk pemeliharaan homeostasis mitokondria redoks. Jadi, dibandingkan dengan WT, total NADH mitokondria meningkat secara signifikan di Keap1-KO dan secara dramatis menurun pada sel Nrf2-KO [35].

Dengan menggunakan pencitraan sel hidup, kami baru-baru ini memantau tingkat produksi ROS di kokultur glioneuronal primer dan irisan jaringan otak yang diisolasi dari tikus WT, Nrf2-KO, atau Keap1-knockdown (Keap1-KD) [38]. Seperti yang diharapkan, tingkat produksi ROS lebih cepat di sel Nrf2-KO dan jaringan dibandingkan dengan rekan-rekan WT mereka. Namun, kami membuat pengamatan tak terduga bahwa, dibandingkan dengan WT, sel Keap1-KD juga memiliki tingkat produksi ROS yang lebih tinggi, meskipun besarnya perbedaan antara WT dan genotipe Keap1-KD lebih kecil daripada antara WT dan Nrf2-KO . Kami kemudian menganalisis tingkat mRNA NOX2 dan NOX4, subunit katalitik dari dua isoform NADPH oksidase (NOX) yang telah terlibat dalam patologi otak, dan menemukan bahwa NOX2 secara dramatis meningkat pada kondisi defisiensi Nrf2, sedangkan NOX4 diregulasi saat Nrf2 diaktifkan secara konstitutif, meskipun pada tingkat yang lebih kecil. Secara kuantitatif, besarnya peningkatan regulasi dalam sel dan jaringan dari tikus mutan sejajar dengan peningkatan yang sesuai dalam produksi ROS [38]. Menariknya, tidak hanya Nrf2 mengatur NADPH oksidase, tetapi ROS yang diproduksi oleh NADPH oksidase dapat mengaktifkan Nrf2, seperti yang ditunjukkan pada sel-sel epitel paru dan kardiomiosit [39], [40]. Selain itu, studi yang sangat baru-baru ini telah menunjukkan bahwa NADPH oksidase-tergantung aktivasi Nrf2 merupakan mekanisme endogen penting untuk perlindungan terhadap kerusakan mitokondria dan kematian sel di jantung selama overload tekanan kronis [41].

Selain aktivitas katalitik NADPH oksidase, respirasi mitokondria merupakan sumber intraseluler utama lainnya dari ROS. Dengan menggunakan mitokondria-spesifik probe MitoSOX, kami telah memeriksa kontribusi ROS asal mitokondria terhadap produksi ROS secara keseluruhan pada kokultur glioneuronal primer yang diisolasi. dari WT, Nrf2-KO, atau tikus Keap1-KD [38]. Seperti yang diharapkan, sel Nrf2-KO memiliki tingkat produksi mitosondria ROS lebih tinggi daripada WT. Sesuai dengan temuan untuk produksi ROS secara keseluruhan, tingkat produksi ROS mitokondria di Keap1-KD juga lebih tinggi dibandingkan dengan sel WT. Yang penting, pemblokiran kompleks I dengan rotenone menyebabkan peningkatan dramatis dalam produksi ROS mitokondria pada sel WT dan Keap1-KD, tetapi tidak memiliki efek pada sel Nrf2-KO. Berbeda dengan peningkatan yang diharapkan dalam produksi ROS mitokondria pada sel WT setelah penambahan piruvat (untuk meningkatkan ketersediaan NADH, meningkatkan potensi membran mitokondria, dan menormalkan respirasi), produksi ROS menurun pada sel Nrf2-KO. Bersama-sama, temuan ini sangat menunjukkan bahwa, dengan tidak adanya Nrf2: (i) aktivitas kompleks I terganggu, (ii) gangguan aktivitas kompleks I adalah karena keterbatasan substrat, dan (iii) gangguan aktivitas kompleks. Saya adalah salah satu alasan utama untuk peningkatan produksi ROS mitokondria, mungkin karena arus balik elektron dari kompleks II.

Nrf2 Mempengaruhi Potensi dan Respirasi Membran Mitokondria

Potensi membran mitokondria (Δψm) adalah indikator universal kesehatan mitokondria dan keadaan metabolik sel. Dalam sel yang sehat, ism dipertahankan oleh rantai pernapasan mitokondria. Menariknya, pelabelan isotop stabil dengan asam amino dalam studi proteomik berbasis budaya pada reseptor estrogen-negatif nontumorigenik epitel payudara manusia MCF10A sel telah menunjukkan bahwa komponen rantai transpor elektron mitokondria NDUFA4 diregulasi oleh aktivasi farmakologi (oleh sulforaphane) dari Nrf2, sedangkan upregulation genetik Nrf2 (oleh Keap1 knockdown) menyebabkan downregulation dari cytochrome c oxidase subunit COX2 dan COX4I1 [42]. Sebuah studi tentang proteomat hati menggunakan elektroforesis gel dua dimensi dan matriks dibantu laser desorpsi / ionisasi spektrometri massa telah menemukan bahwa Nrf2 mengatur ekspresi ATP synthase subunit α [43]. Selain itu, protein mitokondria DJ-1, yang memainkan peran dalam pemeliharaan aktivitas kompleks [44], telah dilaporkan menstabilkan Nrf2 [45], [46], meskipun efek neuroprotektif dari aktivasi farmakologi atau genetik Nrf2 tidak bergantung pada DJ-1 [47]. Namun, konsekuensi dari pengamatan ini untuk fungsi mitokondria belum diselidiki.

Sesuai dengan gangguan aktivitas kompleks I dibawah kondisi defisiensi Nrf2, basal Δψm lebih rendah dalam fibroblast embrio Nrf2-KO tikus (MEFs) dan sel glioneuronal primer berbudaya jika dibandingkan dengan rekan-rekan WT mereka (Gambar 3, inset) [35 ]. Sebaliknya, basal Δψm lebih tinggi ketika Nrf2 secara genetis konstitutif diregulasi (oleh knockdown atau knockout dari Keap1). Perbedaan-perbedaan ini di antara genotipe menunjukkan bahwa respirasi dipengaruhi oleh aktivitas Nrf2. Memang, evaluasi konsumsi oksigen di negara bagian basal telah mengungkapkan bahwa, dibandingkan dengan WT, konsumsi oksigen lebih rendah di Nrf2-KO dan Keap1-KO MEFs, masing-masing oleh ~ 50 dan ~ 35%.

Gambar 3 Mengusulkan mekanisme untuk fungsi mitokondria yang dikompromikan dalam kondisi defisiensi Nrf2. (1) Tingkat penurunan ME1, IDH1, G6PD, dan PGD menghasilkan tingkat NADPH yang lebih rendah. (2) Tingkat GSH juga rendah. (3) Aktivitas rendah ME1 dapat menurunkan genangan piruvat memasuki mitokondria. (4) Generasi NADH lebih lambat, menyebabkan gangguan aktivitas kompleks I dan peningkatan produksi ROS mitokondria. (5) Pengurangan FAD ke FADH2 pada protein mitokondria juga menurun, menurunkan aliran elektron dari FADH2 ke UbQ dan ke dalam kompleks III. (6) Pembentukan UbQH2 yang lebih lambat dapat menurunkan aktivitas enzim dehidrogenase suksinat. (7) Peningkatan kadar ROS dapat lebih menghambat aktivitas II kompleks. (8) Efisiensi oksidasi asam lemak yang lebih rendah berkontribusi terhadap ketersediaan substrat yang menurun untuk respirasi mitokondria. (9) Glikolisis ditingkatkan sebagai mekanisme kompensasi untuk penurunan produksi ATP dalam fosforilasi oksidatif. (10) ATP synthase beroperasi secara terbalik untuk mempertahankan Δψm. Merah dan biru menunjukkan peningkatan regulasi dan penurunan regulasi. Kotak-kotak menandakan ketersediaan bukti eksperimental. Inset menunjukkan gambar mitokondria dari astrocytes kortikal WT dan Nrf2-KO yang divisualisasikan oleh probe fluoresen potensial tetramethylrhodamine methyl ester (TMRM; 25 nM). Bilah skala, 20 µm.

Perbedaan-perbedaan dalam andm dan respirasi di antara genotipe tercermin oleh tingkat pemanfaatan substrat untuk respirasi mitokondria. Aplikasi substrat untuk siklus asam tricarboxylic (TCA) (malat / piruvat, yang pada gilirannya meningkatkan produksi kompleks I substrat NADH) atau metil suksinat, substrat untuk kompleks II, menyebabkan peningkatan bertahap dalam inm di kedua WT dan Keap1 -KD neuron, tetapi tingkat peningkatannya lebih tinggi di sel Keap1-KD. Lebih penting lagi, bentuk respons terhadap substrat siklus TCA ini berbeda antara dua genotip, di mana peningkatan cepat Δψm dalam sel Keap1-KD setelah penambahan substrat diikuti oleh penurunan cepat daripada dataran tinggi, menunjukkan substrat yang luar biasa cepat konsumsi. Temuan ini dalam kesepakatan dekat dengan tingkat malat, piruvat, dan suksinat yang jauh lebih rendah (dengan 50-70%) yang telah diamati setelah 1-h pulsa glukosa [U-13C6] di Keap1-KO dibandingkan dengan WT MEF sel [24]. Dalam neuron Nrf2-KO, hanya piruvat yang mampu meningkatkan Δψm, sedangkan malat dan metil suksinat menyebabkan depolarisasi ringan. Efek Nrf2 pada produksi substrat mitokondria tampaknya menjadi mekanisme utama dimana Nrf2 mempengaruhi fungsi mitokondria. Indeks mitokondria NADH redoks (keseimbangan antara konsumsi NADH oleh kompleks I dan produksi NADPH dalam siklus TCA) secara signifikan lebih rendah pada sel Nrf2-KO dibandingkan dengan rekan-rekan WT mereka, dan lebih jauh lagi, tingkat regenerasi kumpulan NADH dan FADH2 setelah inhibisi kompleks IV (dengan menggunakan NaCN) lebih lambat di sel-sel mutan.

Dalam mitokondria yang diisolasi dari murine brain and liver, suplementasi substrat untuk kompleks I atau untuk kompleks II meningkatkan laju konsumsi oksigen lebih kuat ketika Nrf2 diaktifkan dan kurang efisien ketika Nrf2 terganggu [35]. Dengan demikian, malat menginduksi tingkat konsumsi oksigen yang lebih tinggi di Keap1-KD dibandingkan dengan WT, tetapi efeknya lebih lemah pada mitokondria Nrf2-KO. Demikian pula, dengan adanya rotenone (ketika kompleks I dihambat), suksinat mengaktifkan konsumsi oksigen ke tingkat yang lebih besar di Keap1-KD dibandingkan dengan WT, sedangkan respon dalam mitokondria Nrf2-KO berkurang. Selain itu, kultur saraf primer Nrf2-KO dan tikus lebih sensitif terhadap toksisitas penghambat II kompleks 3-asam nitropropionat dan malonat, sedangkan transplantasi intrasriatal Nrf2-overexpressing astrocytes adalah pelindung [48], [49]. Demikian pula, tikus Nrf2-KO lebih sensitif terhadap, sedangkan aktivasi genetik atau farmakologis Nrf2 memiliki efek protektif terhadap, neurotoksisitas yang disebabkan oleh ion I inhibitor kompleks 1-methyl-4-phenylpyridinium dalam 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- model hewan tetrahydropyridine penyakit Parkinson [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59 ], [60], [61].

Rasio kontrol pernafasan (RCR), rasio 3 Negara (ADP-dirangsang) untuk respirasi 4 Negara (tidak ada ADP sekarang), menurun tanpa adanya Nrf2, tetapi RCR serupa antara Keap1-KD dan WT mitochondria [35 ]. Karena RCR merupakan indikasi tingkat kopling aktivitas rantai pernapasan mitokondria menjadi fosforilasi oksidatif, temuan ini menunjukkan bahwa tingkat respirasi yang lebih tinggi dalam mitokondria Keap1-KD bukan karena pelepasan fosforilasi oksidatif. Lebih lanjut menunjukkan bahwa fosforilasi oksidatif lebih efisien ketika Nrf2 diaktifkan. Tingkat respirasi yang lebih tinggi dalam mitochondria Keap1-KD konsisten dengan tingkat produksi mitokondria ROS yang lebih tinggi [38] karena tingkat respirasi yang lebih tinggi dapat menyebabkan peningkatan kebocoran elektron. Namun, di bawah kondisi stres oksidatif, peningkatan produksi ROS dinetralkan oleh regulasi upregulasi transkripsi Nrf2 yang bergantung pada protein 3 (UCP3), yang meningkatkan konduktansi proton membran dalam mitokondria dan akibatnya menurunkan produksi superoksida [62]. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa produk peroksidasi lipid 4-hydroxy-2-nonenal memediasi Nrf2-tergantung upregulation UCP3 di kardiomiosit; ini mungkin sangat penting untuk perlindungan di bawah kondisi stres oksidatif seperti yang selama iskemia-reperfusi [63].

Nrf2 Mempengaruhi Efisiensi Fosforilasi Oksidatif dan Synthesis ATP

Sesuai dengan efek Nrf2 pada respirasi, di otak dan hati mitokondria, defisiensi Nrf2 menghasilkan penurunan efisiensi fosforilasi oksidatif (seperti yang diperkirakan oleh rasio ADP terhadap oksigen, yang dikonsumsi untuk sintesis ATP), sedangkan aktivasi Nrf2 (Keap1 -KD) memiliki efek sebaliknya [35]. Dibandingkan dengan WT, tingkat ATP secara signifikan lebih tinggi dalam sel dengan peningkatan regulasi Nrf2 dan lebih rendah ketika Nrf2 dirobohkan [64] atau terganggu [35]. Selanjutnya, penggunaan inhibitor fosforilasi oksidatif (oligomisin) atau glikolisis (asam iodoasetat) telah mengungkapkan bahwa Nrf2 mengubah cara di mana sel menghasilkan ATP. Dengan demikian, dalam neuron WT, oligomisin menyebabkan penurunan lengkap dalam ATP dan asam iodoasetat tidak memiliki efek lebih lanjut. Hebatnya, dalam sel Nrf2-KO, oligomisin meningkatkan kadar ATP, yang kemudian perlahan-lahan, tetapi sepenuhnya, habis oleh asam iodoacetic, menunjukkan bahwa dengan tidak adanya Nrf2, glikolisis, dan bukan fosforilasi oksidatif, adalah sumber utama produksi ATP. Menariknya, meskipun peningkatan efisiensi fosforilasi oksidatif pada sel Keap1-KD, penambahan oligomisin menghasilkan penurunan 80% pada tingkat ATP, dan asam iodoasetat menyebabkan penurunan ~ 20% lebih lanjut. Dengan demikian, baik defisiensi Nrf2 atau aktivasi konstitutifnya mengurangi kontribusi fosforilasi oksidatif dan meningkatkan kontribusi glikolisis terhadap sintesis ATP. Efek ini secara khusus diucapkan ketika Nrf2 tidak ada dan konsisten dengan ketergantungan onm pada kehadiran glukosa dalam medium [35] dan peningkatan kadar intermediet glikolitik (G-6-P, F-6-P, dihidroksiaseton fosfat, piruvat, dan laktat) setelah knockdown Nrf2 [24].

Peningkatan kadar ATP setelah penghambatan F1F0-ATPase oleh oligomycin menunjukkan bahwa dengan tidak adanya Nrf2, F1F0-ATPase berfungsi sebagai ATPase dan bukan sintase ATP, yaitu, ia beroperasi secara terbalik. Pembalikan seperti dalam aktivitas kemungkinan besar mencerminkan kebutuhan untuk memompa proton melintasi membran mitokondria bagian dalam upaya untuk mempertahankan Δψm, yang sangat penting untuk integritas fungsional organel ini. Pembalikan fungsi F1F0-ATPase juga dibuktikan oleh depolarisasi mitokondria yang diamati pada pemberian oligomisin pada sel Nrf2-KO, yang sangat kontras dengan hiperpolarisasi yang terjadi pada rekan-rekan mereka yang defisiensi WT atau Keap1 [35]. Secara keseluruhan, tampaknya bahwa dalam kondisi kekurangan Nrf2 ATP diproduksi terutama dalam glikolisis, dan ATP ini kemudian digunakan sebagian oleh F1F0-ATPase untuk mempertahankan Δψm.

Nrf2 Meningkatkan Asam Lemak Mitokondria Oxidation

Efek defisiensi Nrf2 pada ism sangat jelas ketika sel diinkubasi dalam medium tanpa glukosa, dan ism adalah ~ 50% lebih rendah dalam Nrf2-KO dibandingkan dengan sel WT [35]. Dalam kondisi kekurangan glukosa, oksidasi asam lemak mitokondria (FAO) adalah penyedia utama substrat untuk respirasi dan fosforilasi oksidatif, menunjukkan bahwa Nrf2 dapat mempengaruhi FAO. Memang, efisiensi FAO untuk asam lemak palmitat asam lemak rantai panjang (C16: 0) dan asam rantai pendek (C6: 0) lebih tinggi dalam MEFs Keap1-KO dan hati dan mitokondria hati yang terisolasi daripada di Teman-teman WT, sedangkan itu lebih rendah dalam sel Nrf2-KO dan mitokondria [65]. Efek ini juga sangat relevan untuk manusia: memang, perubahan metabolik yang menunjukkan integrasi FAO yang lebih baik dengan aktivitas siklus TCA telah dilaporkan terjadi dalam studi intervensi manusia dengan diet kaya glukoraphanin, prekursor dari NSTF2 aktivator sulforaphane [ 66].

Selama langkah pertama FAO mitokondria, hidrogen pro-R dari daun β-karbon sebagai hidrida yang mengurangi kofaktor FAD ke FADH2, yang pada gilirannya mentransfer elektron ke ubiquinone (UbQ) dalam rantai pernapasan, akhirnya berkontribusi pada produksi ATP. . Sedangkan stimulasi FAO oleh palmitoylcarnitine dengan tidak adanya glukosa menyebabkan peningkatan yang diharapkan dalam kadar ATP dalam sel WT dan Keap1-KO, dengan kenaikan ATP menjadi lebih cepat di sel Keap1-KO, pengobatan yang sama tidak menghasilkan perubahan ATP di Nrf2-KO MEF [65]. Eksperimen ini menunjukkan bahwa, dengan tidak adanya Nrf2, FAO ditekan, dan lebih jauh lagi, ini berimplikasi pada penekanan FAO sebagai salah satu alasan untuk level ATP yang lebih rendah dalam kondisi defisiensi Nrf2 [35], [64].

Khususnya, sel 293 T manusia di mana Nrf2 telah dibungkam memiliki ekspresi yang lebih rendah dari CPT1 dan CPT2 [67], dua isoform karnitin palmitoyltransferase (CPT), enzim pembatas laju di mitochondrial FAO. Dalam kesepakatan, tingkat mRNA Cpt1 lebih rendah di hati Nrf2-KO dibandingkan dengan tikus WT [68]. CPT mengkatalisis transfer gugus asil dari asil lemak rantai panjang dari koenzim A ke l-karnitin dan dengan demikian memungkinkan pengimporan acylcarnitine dari sitoplasma ke mitokondria. Meskipun ini belum diperiksa hingga saat ini, ada kemungkinan bahwa selain efek transkripsi pada ekspresi CPT1, Nrf2 juga dapat mempengaruhi fungsi enzim ini dengan mengontrol tingkat inhibitor alosterik utamanya, malonyl-CoA. Hal ini karena, oleh mekanisme yang saat ini tidak jelas, Nrf2 mengatur secara negatif ekspresi stearoyl CoA desaturase (SCD) [69] dan lyase sitrat (CL) [69], [70]. Anehnya, KO atau penghambatan SCD menyebabkan peningkatan fosforilasi dan aktivasi AMP-activated protein kinase (AMPK) [71], [72], [73], dan dapat dispekulasikan bahwa, dengan tidak adanya Nrf2, tingkat SCD akan meningkat, yang pada gilirannya menurunkan aktivitas AMPK. Hal ini dapat semakin diperparah oleh berkurangnya kadar protein AMPK yang telah diamati pada hati tikus Nrf2-KO [68], sebuah temuan yang sesuai dengan peningkatan kadar AMPK, yang telah dilaporkan dalam hati Keap1-KD tikus [74]. Salah satu konsekuensi dari penurunan aktivitas AMPK adalah menghilangkan fosforilasi penghambatannya (pada Ser79) dari asetil-KoA karboksilase (ACC) [75], yang dapat ditranskripsikan secara lebih lanjut dengan tidak adanya Nrf2 karena ini diturunkan oleh aktivasi Nrf2 [70 ]. Aktivitas ACC yang tinggi, dalam kombinasi dengan ekspresi CL yang diregulasi yang akan meningkatkan produksi asetil-CoA, substrat untuk ACC, akhirnya dapat meningkatkan tingkat produk ACC, malonyl-CoA. Tingginya kadar malonyl-CoA akan menghambat CPT, sehingga mengurangi pengangkutan asam lemak ke mitokondria. Akhirnya, Nrf2 secara positif mengatur ekspresi CD36 [76], sebuah translocase yang mengimpor asam lemak melintasi plasma dan membran mitokondria. Dengan demikian, satu mekanisme dimana Nrf2 dapat mempengaruhi efisiensi FAO mitokondria adalah dengan mengatur impor asam lemak rantai panjang ke mitokondria.

Selain regulasi transkripsi langsung, Nrf2 juga dapat mengubah efisiensi FAO mitokondria oleh efeknya pada metabolisme redoks seluler. Ini mungkin sangat relevan ketika aktivitas Nrf2 rendah atau tidak ada, kondisi yang menggeser status redoks seluler menuju keadaan teroksidasi. Memang, beberapa enzim FAO telah diidentifikasi sebagai sensitif terhadap perubahan redoks. Salah satu enzim tersebut adalah rantai panjang asil-CoA dehidrogenase (VLCAD), yang menyumbang lebih dari 80% ke aktivitas dehidrogenasi palmitoyl-CoA dalam jaringan manusia [77]. Menariknya, Hurd et al. [78] telah menunjukkan bahwa VLCAD mengandung residu sistein yang secara signifikan mengubah keadaan redoks mereka setelah terpapar mitokondria jantung tikus terisolasi ke H2O2. Selain itu, S-nitrosilasi VCAD hepatik murin di Cys238 meningkatkan efisiensi katalitik enzim [79], dan kemungkinan oksidasi sistein yang sama mungkin memiliki efek sebaliknya, akhirnya menurunkan efisiensi mitokondria FAO. Oleh karena itu mungkin bahwa, meskipun tingkat ekspresi VLCAD tidak berbeda secara signifikan dalam WT, Nrf2-KO, atau Keap1-KO MEF [65], aktivitas enzim VLCAD bisa lebih rendah tanpa adanya Nrf2 karena tingkat yang lebih tinggi. dari ROS.

Berdasarkan semua temuan ini, dapat diusulkan bahwa (Gambar 3): dengan tidak adanya Nrf2, tingkat NADPH lebih rendah karena penurunan ekspresi ME1, IDH1, G6PD, dan PGD. Tingkat glutathione yang berkurang juga lebih rendah karena penurunan ekspresi enzim yang berpartisipasi dalam biosintesis dan regenerasi dan tingkat NADPH yang lebih rendah yang diperlukan untuk konversi teroksidasi menjadi bentuk glutathione yang berkurang. Ekspresi ME1 yang rendah akan mengurangi gen pool piruvat memasuki mitokondria, dengan glikolisis menjadi sumber utama piruvat. Pembentukan NADH lebih lambat, menyebabkan gangguan aktivitas kompleks I dan peningkatan produksi ROS mitokondria. Pengurangan FAD ke FADH2 juga lebih lambat, setidaknya sebagian karena oksidasi asam lemak yang kurang efisien, mengorbankan aliran elektron dari FADH2 ke UbQ dan ke dalam kompleks III. Karena UbQH2 adalah aktivator dehidrogenase suksinat [80], memperlambat pembentukannya dapat menurunkan aktivitas enzim dehidrogenase suksinat. Peningkatan kadar superoksida dan hidrogen peroksida dapat menghambat aktivitas kompleks II lebih lanjut [81]. Efisiensi oksidasi asam lemak yang rendah berkontribusi terhadap ketersediaan substrat yang menurun untuk respirasi mitokondria dan produksi ATP dalam fosforilasi oksidatif. Sebagai mekanisme kompensasi, glikolisis ditingkatkan. ATP synthase berfungsi secara terbalik, sebagai ATPase, dalam upaya mempertahankan Δψm.

Nrf2 dan Mitochondrial Biogenesis

Telah dilaporkan bahwa, dibandingkan dengan WT, hati tikus Nrf2-KO memiliki kandungan mitokondria yang lebih rendah (sebagaimana ditentukan oleh rasio mitokondria dengan DNA nuklir); ini semakin menurun dengan 24-h cepat di kedua WT dan Nrf2-KO tikus; Sebaliknya, meskipun tidak berbeda dari WT dalam kondisi makan normal, kandungan mitokondria pada tikus dengan aktivitas Nrf2 tinggi tidak terpengaruh oleh puasa [82]. Menariknya, suplementasi dengan Nrf2 activator (R) -α-lipoic acid [83], [84], [85] mempromosikan mitokondria biogenesis dalam 3T3-L1 adipocytes [86]. Dua kelas regulator transkripsi nuklir memainkan peran penting dalam mitokondria biogenesis. Kelas pertama adalah faktor transkripsi, seperti faktor pernafasan nuklir 11 dan 2, yang mengontrol ekspresi gen penyandi subunit dari lima kompleks pernapasan, komponen translasi mitokondria, dan enzim biosintetik heme yang terlokalisasi pada matriks mitokondria [88]. Piantadosi dkk. [89] telah menunjukkan bahwa upregulation transregional Nrf2 bergantung pada faktor pernafasan nuklir 1 mempromosikan mitokondria biogenesis dan melindungi terhadap sitotoksisitas dari agen kemoterapis anthracycline karboksik doxorubicin. Sebaliknya, Zhang et al. [82] telah melaporkan bahwa aktivasi genetik Nrf2 tidak mempengaruhi ekspresi mRNA basal faktor pernafasan nuklir 1 di hati murine.

Kelas kedua dari regulator transkripsi nuklir dengan fungsi penting dalam mitokondria biogenesis adalah koaktivator transkripsional, seperti peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivators (PGC) 1α dan 1β, yang berinteraksi dengan faktor transkripsi, mesin transkripsi basal dan RNA-splicing, dan histone -memodifikasi enzim [88], [90], [91]. Ekspresi koaktivator keluarga PGC1 dipengaruhi oleh banyak sinyal lingkungan. Pengobatan fibroblast manusia dengan Nrf2 aktivator sulforaphane menyebabkan peningkatan massa mitokondria dan induksi PGC1α dan PGC1β [92], meskipun ketergantungan potensial pada Nrf2 tidak diperiksa dalam penelitian ini. Namun, tikus diabetes di mana Nrf2 diaktivasi oleh Keap1 gen hypomorphic knockdown (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 + / +) atau terganggu (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 - / -) memiliki tingkat ekspresi PGC1α hati yang lebih rendah dari hewan kontrol (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Tidak ada perbedaan dalam tingkat mRNA untuk PGC1α yang terlihat pada hati tikus nondiabetes yang baik WT atau Nrf2-KO, sedangkan tingkat ini lebih rendah dalam Nrf2-overexpressing (Keap1-KD dan hati-spesifik Keap1-KO) hewan [82]. Khususnya, 24-h cepat meningkatkan tingkat mRNA PGC1α dalam hati tikus dari semua genotipe, tetapi peningkatan ini secara signifikan lebih besar pada hati Nrf2-KO dibandingkan dengan tikus WT atau Nrf2-overexpressing. Dibandingkan dengan WT, Nrf2-KO tikus mengalami infeksi septik atau cedera paru akut karena infeksi menunjukkan peningkatan regulasi transkripsi dari faktor pernapasan nuklear 1 dan PGC1α [94], [95]. Bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa peran Nrf2 dalam mempertahankan tingkat kedua faktor pernapasan nuklear 1 dan PGC1α adalah kompleks dan menjadi paling menonjol dalam kondisi stres.

Selain ekspresi gen yang mengkode protein mitokondria, biogenesis mitokondria membutuhkan sintesis nukleotida. Aktivasi genetika Nrf2 meningkatkan biosintesis purin dengan meningkatkan jalur pentosa fosfat dan metabolisme folat dan glutamin, terutama pada sel yang berproliferasi cepat (Gambar 2) [24]. Analisis transkriptom Drosophila mutan defisien untuk mitokondria serine / threonine protein kinase PTEN -induced putative kinase 1 (PINK1) telah menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria mengarah pada peningkatan transkripsi gen yang mempengaruhi metabolisme nukleotida [96], menunjukkan bahwa biosintesis nukleotida yang ditingkatkan merupakan mekanisme untuk perlindungan terhadap konsekuensi neurotoksik defisiensi PINK1. Nrf2 mengatur ekspresi fosforibosil pirofosfat amidotransferase (PPAT), yang mengkatalisis masuknya ke jalur nukleotida nukleotida de novo purin, dan mitokondria methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) (Gambar 2). Yang terakhir adalah enzim bifunctional dengan aktivitas dehidrogenase dan cyclohydrolase yang sangat penting dalam menyediakan baik glisin dan format sebagai sumber unit satu-karbon untuk biosintesis purin dalam sel yang tumbuh cepat [97]. Oleh karena itu, kemungkinan aktivasi Nrf2 mungkin bersifat protektif dan dapat membalikkan disfungsi mitokondria pada defisiensi PINK1. Memang, aktivasi farmakologi Nrf2 oleh sulforaphane, atau triterpenoid RTA-408, mengembalikan andm dan melindungi sel-defisiensi PINK1 terhadap toksisitas dopamin [98]. Meskipun mekanisme yang mendasari tampaknya kompleks, bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa aktivitas Nrf2 dapat mempengaruhi biogenesis mitokondria dengan mempengaruhi tingkat ekspresi faktor transkripsi kritis dan koaktivator, serta dengan meningkatkan biosintesis nukleotida.

Nrf2 dan Mitochondrial Integrity

Meskipun bukti langsung tidak selalu tersedia, ada indikasi kuat bahwa Nrf2 penting untuk integritas mitokondria, terutama di bawah kondisi stres oksidatif. Mitokondria yang diisolasi dari otak dan hati tikus yang telah diberikan satu dosis Nrf2 aktivator sulforaphane resisten terhadap pembukaan pori permeabilitas transisi mitokondria (mPTP) yang disebabkan oleh oksidasi tert-butilhidroperoksida [99], [100]. The mPTP, sebuah kompleks yang memungkinkan membran dalam mitokondria menjadi permeabel untuk molekul dengan massa hingga 1500 Da, baru-baru ini diidentifikasi akan terbentuk dari dimer dari F0F1-ATP synthase [101]. Resistensi yang diperantarai sulforaphane terhadap pembukaan mPTP berkorelasi dengan peningkatan pertahanan antioksidan, dan kadar mitokondria GSH, glutathione peroxidase 1, enzim malat 3, dan thioredoxin 2 semuanya diregulasi dalam fraksi mitokondria yang diisolasi dari hewan yang diberi sulforaphane [100].

Kerusakan dan kerusakan protein mitokondria dalam respirasi yang disebabkan oleh produk peroksidasi lipid elektrofilik 4-hydroxy-2-nonenal dilemahkan dalam mitokondria yang diisolasi dari korteks serebral tikus yang diberi sulforaphane [102]. Pada sel ginjal renal tikus dan ginjal, sulforaphane melindungi terhadap toksisitas cisplatin dan gentamisin dan hilangnya [m [103], [104]. Perlindungan terhadap panel oksidan (superoksida, hidrogen peroksida, peroksinitrit) dan elektrofil (4-hydroxy-2-nonenal dan acrolein) dan peningkatan pertahanan antioksidan mitokondria juga telah diamati pada pengobatan sel otot polos aorta tikus dengan sulforaphane [105 ]. Dalam model cedera ginjal akut yang diakibatkan kontras, prakondisi iskemik ekstrem baru-baru ini terbukti memiliki efek proteksi, termasuk penghambatan pembukaan mPTP dan pembengkakan mitokondria, oleh aktivasi Nrf2 sebagai akibat dari penghambatan GSK3β [106].

Mitophagy, proses dimana mitokondria disfungsional secara selektif ditelan oleh autophagosomes dan dikirim ke lisosom untuk didegradasi dan didaur ulang oleh sel, sangat penting untuk homeostasis mitokondria [107], [108]. Sedangkan tidak ada hubungan kausatif antara Nrf2 dan mitophagy telah ditetapkan, ada bukti bahwa faktor transkripsi mungkin penting dalam pengendalian kualitas mitokondria dengan memainkan peran dalam mitophagy. Ini mungkin sangat menonjol di bawah kondisi stres oksidatif. Dengan demikian, dalam model sepsis, peningkatan tingkat penanda penanda MAP1 cahaya autophagosome 3-II (LC3-II) dan protein kargo p62 pada 24 h postinfection ditekan pada Nrf2-KO dibandingkan dengan tikus WT [109] . Sebuah induser kecil-molekul mitophagy (disebut poxNUMX-mediated mitophagy inducer, PMI) baru-baru ini ditemukan; Senyawa 62-difenil-1,4-triazole ini awalnya dirancang sebagai aktivator Nrf1,2,3 yang mengganggu interaksi faktor transkripsi dengan Keap2 [1]. Mirip dengan sel di mana Nrf110 diregulasi secara genetik (Keap2-KD atau Keap1-KO), sel-sel yang terpapar PMI memiliki istirahat lebih tinggi Δψm. Yang penting, peningkatan lokalisasi LC1 mitokondria yang diamati setelah pengobatan PMI sel WT tidak terjadi pada sel Nrf3-KO, menunjukkan keterlibatan Nrf2.

Terakhir, analisis ultrastruktural pada bagian hati telah menunjukkan adanya mitokondria yang membengkak dengan mengurangi crista dan membran yang terganggu pada hepatosit Nrf2-KO, tetapi bukan WT, tikus yang diberi diet tinggi lemak selama 24 minggu; terutama, hati ini menunjukkan bukti yang jelas dari stres oksidatif dan peradangan [68]. Dapat disimpulkan bahwa Nrf2 memiliki peran penting dalam menjaga integritas mitokondria dalam kondisi stres oksidatif dan inflamasi.

Sulforaphane dan Pengaruhnya Terhadap Kanker, Kematian, Penuaan, Otak dan Perilaku, Penyakit Jantung & Lainnya

Isothiocyanate adalah beberapa senyawa tanaman yang paling penting yang bisa Anda dapatkan dalam diet Anda. Di dalam video Saya membuat kasus yang paling komprehensif untuk mereka yang pernah dibuat. Rentang perhatian yang pendek? Lewati ke topik favorit Anda dengan mengklik salah satu poin waktu di bawah ini. Penuh garis waktu di bawah ini.

Bagian utama:

  • 00: 01: 14 - Kanker dan kematian
  • 00: 19: 04 - Penuaan
  • 00: 26: 30 - Otak dan perilaku
  • 00: 38: 06 - Rekap terakhir
  • 00: 40: 27 - Dosis

Lini waktu penuh:

  • 00: 00: 34 - Pengantar sulforaphane, fokus utama dari video.
  • 00: 01: 14 - konsumsi sayuran Cruciferous dan pengurangan dalam semua penyebab kematian.
  • 00: 02: 12 - Risiko kanker prostat.
  • 00: 02: 23 - Risiko kanker kandung kemih.
  • 00: 02: 34 - Kanker paru-paru berisiko pada perokok.
  • 00: 02: 48 - Risiko kanker payudara.
  • 00: 03: 13 - Hipotetis: bagaimana jika Anda sudah menderita kanker? (intervensi)
  • 00: 03: 35 - Mekanisme mengemudi yang masuk akal kanker dan data asosiatif mortalitas.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane dan kanker.
  • 00: 05: 32 - Bukti binatang menunjukkan kuat efek ekstrak kecambah brokoli pada perkembangan tumor kandung kemih pada tikus.
  • 00: 06: 06 - Pengaruh suplementasi langsung sulforaphane pada pasien kanker prostat.
  • 00: 07: 09 - Bioakumulasi metabolit isothiocyanate dalam jaringan payudara yang sebenarnya.
  • 00: 08: 32 - Penghambatan sel induk kanker payudara.
  • 00: 08: 53 - Pelajaran sejarah: brassica ditetapkan memiliki sifat-sifat kesehatan bahkan di Roma kuno.
  • 00: 09: 16 - Kemampuan Sulforaphane untuk meningkatkan ekskresi karsinogen (benzena, akrolein).
  • 00: 09: 51 - NRF2 sebagai saklar genetik melalui elemen respons antioksidan.
  • 00: 10: 10 - Bagaimana aktivasi NRF2 meningkatkan ekskresi karsinogen melalui glutathione-S-conjugates.
  • 00: 10: 34 - kubis Brussel meningkatkan glutathione-S-transferase dan mengurangi kerusakan DNA.
  • 00: 11: 20 - Broccoli sprout drink meningkatkan ekskresi benzena oleh 61%.
  • 00: 13: 31 - Broccoli sprout homogenate meningkatkan enzim antioksidan di saluran napas bagian atas.
  • 00: 15: 45 - konsumsi sayuran Cruciferous dan kematian penyakit jantung.
  • 00: 16: 55 - Bubuk tunas brokoli meningkatkan lipid darah dan risiko penyakit jantung secara keseluruhan pada penderita diabetes tipe 2.
  • 00: 19: 04 - Awal mula penuaan bagian.
  • 00: 19: 21 - Diet yang diperkaya Sulforaphane meningkatkan masa hidup dari kumbang dari 15 ke 30% (dalam kondisi tertentu).
  • 00: 20: 34 - Pentingnya peradangan rendah untuk umur panjang.
  • 00: 22: 05 - Sayuran dan tunas kecambah brokoli tampaknya mengurangi beragam penanda inflamasi pada manusia.
  • 00: 23: 40 - Rekap video pertengahan: kanker, bagian penuaan
  • 00: 24: 14 - Studi pada tikus menunjukkan sulforaphane dapat meningkatkan fungsi imun adaptif di usia tua.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane meningkatkan pertumbuhan rambut pada model tikus botak. Gambar di 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Awal dari bagian otak dan perilaku.
  • 00: 27: 18 - Pengaruh ekstrak kecambah brokoli pada autisme.
  • 00: 27: 48 - Pengaruh glucoraphanin pada skizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Mulai dari diskusi depresi (mekanisme dan studi yang masuk akal).
  • 00: 31: 21 - Studi mouse menggunakan 10 model yang berbeda dari depresi yang diinduksi stres menunjukkan sulforaphane sama efektifnya dengan fluoxetine (prozac).
  • 00: 32: 00 - Studi menunjukkan konsumsi langsung glukoraphanin pada tikus juga efektif mencegah depresi dari model stres kekalahan sosial.
  • 00: 33: 01 - Awal dari bagian neurodegenerasi.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane dan penyakit Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane dan penyakit Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane dan penyakit Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane meningkatkan protein heat shock.
  • 00: 34: 43 - Awal dari bagian cedera otak traumatis.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane disuntikkan segera setelah TBI meningkatkan daya ingat (studi pada tikus).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane dan plastisitas neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane meningkatkan pembelajaran di model diabetes tipe II pada tikus.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane dan duchenne distrofi otot.
  • 00: 37: 44 - Myostatin inhibition dalam sel-sel satelit otot (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Rekap video-ulang: mortalitas dan kanker, kerusakan DNA, stres oksidatif dan peradangan, ekskresi benzena, penyakit kardiovaskular, diabetes tipe II, efek pada otak (depresi, autisme, skizofrenia, neurodegenerasi), jalur NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pikiran tentang mencari tahu kecambah brokoli atau sulforaphane.
  • 00: 41: 01 - Anekdot saat bertumbuh di rumah.
  • 00: 43: 14 - Pada suhu memasak dan aktivitas sulforaphane.
  • 00: 43: 45 - Konversi bakteri usus dari sulforaphane dari glucoraphanin.
  • 00: 44: 24 - Suplemen bekerja lebih baik ketika dikombinasikan dengan myrosinase aktif dari sayuran.
  • 00: 44: 56 - Teknik memasak dan sayuran silangan.
  • 00: 46: 06 - Isothiocyanate sebagai goitrogens.
Dr Jimenez White Coat

Nrf2 adalah faktor transkripsi yang memainkan peran penting dalam sistem pertahanan antioksidan seluler tubuh manusia. Unsur responsif antioksidan, atau ARE, adalah mekanisme pengaturan gen. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa Nrf2, atau NF-E2-terkait faktor 2, mengatur berbagai macam gen yang digerakkan oleh ARE di beberapa jenis sel. Nrf2 juga ditemukan memainkan peran penting dalam perlindungan seluler dan anti-karsinogenisitas, yang menunjukkan bahwa Nrf2 mungkin merupakan pengobatan yang efektif dalam pengelolaan penyakit neurodegeneratif dan kanker yang diyakini disebabkan oleh stres oksidatif.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Penutup Remark

Meskipun banyak pertanyaan masih tetap terbuka, bukti eksperimental yang tersedia jelas menunjukkan bahwa Nrf2 adalah pemain penting dalam pemeliharaan homeostasis mitokondria dan integritas struktural. Peran ini menjadi sangat penting dalam kondisi stres oksidatif, elektrofilik, dan inflamasi ketika kemampuan untuk meningkatkan respons sitoprotektif yang dimediasi Nrf2 mempengaruhi kesehatan dan kelangsungan hidup sel dan organisme secara keseluruhan. Peran Nrf2 dalam fungsi mitokondria merupakan lapisan lain dari mekanisme sitoprotektif luas yang diatur oleh faktor transkripsi ini. Karena banyak kondisi patologis manusia yang memiliki stres oksidatif, peradangan, dan disfungsi mitokondria sebagai komponen penting dari patogenesis mereka, aktivasi farmakologi Nrf2 menjanjikan untuk pencegahan penyakit dan pengobatan. Pemahaman yang komprehensif tentang mekanisme yang tepat dimana Nrf2 mempengaruhi fungsi mitokondria sangat penting untuk desain rasional dari uji klinis masa depan dan dapat menawarkan biomarker baru untuk memantau keampuhan terapeutik.

Ucapan Terima Kasih

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

Tujuan artikel di atas adalah untuk membahas serta menunjukkan peran yang muncul dari Nrf2 dalam fungsi mitokondria. Nrf2, atau faktor faktor 2 terkait eritroid nuklir, adalah regulator yang muncul dari resistensi seluler terhadap oksidan yang dapat berkontribusi terhadap stres oksidatif, mempengaruhi fungsi seluler dan mengarah pada pengembangan toksisitas, penyakit kronis, dan bahkan kanker. Sementara produksi oksidan dalam tubuh manusia dapat melayani berbagai tujuan, termasuk pembelahan sel, peradangan, fungsi kekebalan tubuh, autophagy, dan respon stres, penting untuk mengontrol kelebihan produksi mereka untuk mencegah masalah kesehatan. Ruang lingkup informasi kami terbatas pada masalah kesehatan chiropraktik dan tulang belakang. Untuk mendiskusikan materi pelajaran, silakan bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

Direferensikan dari: Sciencedirect.com

Tombol Panggilan Hijau Sekarang H .png

Diskusi Topik Tambahan: Nyeri Punggung Akut

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab kecacatan dan hari-hari yang terlewatkan di dunia kerja. Nyeri punggung atribut untuk alasan paling umum kedua untuk kunjungan kantor dokter, kalah jumlah hanya oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami sakit punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, sendi, ligamen, dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Karena ini, cedera dan / atau kondisi yang diperburuk, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

gambar blog kartun kertas anak laki-laki

EXTRA EXTRA | TOPIK PENTING: Direkomendasikan El Paso, TX Chiropractor

***